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改善胰岛素抵抗,DPP-4抑制剂直击降糖核心

胰岛素抵抗(IR)是指胰岛素靶组织对胰岛素敏感性的降低。胰岛素抵抗的产生主要受遗传因素和环境因素影响,后者包括肥胖、营养过度、促炎症反应状态、晚期糖基化终末产物(AGEs)增加【1】。胰岛素抵抗除了是2型糖尿病的早期表现并贯穿疾病始终,同时也是代谢综合征发生发展的重要危险因素。代谢综合征包括高血糖、中心型肥胖、血脂障碍、脂肪肝、高血压等【2】,Stern在其提出的 “共同土壤学说”中认为胰岛素抵抗是上述疾病的共同危险因素【3】

 

研究显示,亚裔人群更易发生胰岛素抵抗,因为尽管亚裔人种较欧洲人体脂百分比低,但更倾向于内脏脂肪蓄积,而内脏脂肪升高与胰岛素抵抗呈线性相关【4-6】。近期流行病学数据提示,亚洲人群中,约60%新诊断2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗【7】胰岛素抵抗可伴随2型糖尿病进程导致不良疾病结局,包括糖尿病相关微血管和大血管并发症的发生【8】。因此,改善胰岛素抵抗成为2型糖尿病治疗的重点。
 

DPP-4抑制剂多机制改善胰岛素抵抗
 

一项临床研究结果表明,中国2型糖尿病患者的HOMA-IR水平与血清甘油三酯(TG)和中性粒细胞计数正相关,与血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)水平负相关,提示干预血清TG和HDL-c水平和控制炎症可能对抗胰岛素抵抗【9】。DPP-4抑制剂作为一种新型降糖 药物,可以通过改善血脂、降低内脏脂肪和药物增敏等机制改善胰岛素抵抗。
 

2.1 改善血脂Kusunoki【10】等进行的一项开放、非随机对照的观察性临床研究中纳入53例2型糖尿病伴有血脂升高的患者,经DPP-4抑制剂治疗6个月后,血脂水平得到显著改善,相比基线水平,其差异具有统计学意义。
 

2.2 降低内脏脂肪Jun Shirakawa【11】等在动物实验中发现,DPP-4抑制剂无论在野生型还是Gck+/-糖尿病小鼠模型中都可以降低甘油三酯含量,并显著降低肝脂肪组织变性等级,从而改善脂肪肝。该作用是通过下调固醇调节元件结合蛋白-1c、硬脂酰辅酶A去饱和酶1、脂肪酸合酶的表达,上调肝脏中过氧化物体增殖物激活型受体α(PPAR-α)的表达来实现的。
 

2.3 药物增敏:Daniela Lamers【12】等研究发现DPP-4是一种新型脂肪素,在人脂肪细胞中引起剂量依赖的胰岛素刺激的Akt磷酸化的减少,损伤胰岛素敏感性,该效应可以被DPP4抑制剂完全抑制。Hiroyuki Sato【13】等在ETIrs2KO (endothelium-specific Irs2-knockout)小鼠模型研究中证实 DPP-4抑制剂可增加胰岛素介导的骨骼肌对葡萄糖的摄取,这个作用是通过内皮一氧化氮合成酶实现的。Matthias Kern【14】等也证实DPP-4抑制剂可显著抑制肝糖输出,从而改善肝脏胰岛素抵抗。此外,在脂肪组织中,巨噬细胞或其他血细胞浸润到脂肪组织所引起的炎症反应与db/db小鼠胰岛素抵抗相关,Jun Shirakawa【15】等发现DPP-4抑制剂能减轻db/db小鼠脂肪组织炎症反应,提高胰岛素敏感性。
 

多指标解读胰岛素抵抗改善的临床证据
 

目前临床评估胰岛素抵抗的指标包括稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、全身胰岛素敏感指数(SI)、空腹胰岛素水平和餐后胰岛素敏感性等指标。
 

E. Kutoh【16】等纳入131例新诊断或诊断后未治疗的2型糖尿病患者,使用DPP-4抑制剂单药治疗3个月后观察到患者HOMA-IR显著下降。A. Horie【17】纳入年龄跨度20~75岁的10例从未使用过DPP-4抑制剂的2型糖尿病患者治疗3个月,使用微小模型评估患者SI,研究发现DPP-4抑制剂能显著改善SI,治疗前后差异具有统计学意义。
 

目前临床上联合方案中,DPP-4抑制剂与二甲双胍合用最为广泛。Giuseppe Derosa【18】等对于178例新诊断的2型糖尿病伴肥胖患者予以6~10个月的二甲双胍单药治疗后,联合DPP-4抑制剂治疗12个月,与安慰剂组相比,治疗组血糖水平、体重指数、空腹胰岛素水平、HOMA-IR均显著改善。Bo Ahren【19】等在一个多中心、随机、双盲的研究中观察到对单用二甲双胍稳定剂量(1500mg~3000mg/天)治疗至少3个月糖化血红蛋白依然未达标(7~9.5%)的2型糖尿病患者,联合DPP-4抑制剂治疗52周后,其糖化血红蛋白显著下降外,餐后胰岛素敏感性也有明显改善。
 

由此可见,对于以胰岛素抵抗为核心的2型糖尿病及代谢综合征的患者,DPP-4抑制剂单药治疗或与二甲双胍联合治疗都是理想的选择。由于DPP-4抑制剂上市时间较短,我们还期待更多关于此类药物改善胰岛素抵抗的机制的基础研究及临床治疗效果的研究。

 

参考文献:

1.Poretsky L. Looking beyond overnutrition for causes of epidemic metabolic disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Sep 25; 109(39):15537-8.

2.JA Paniagua. Nutrition, insulin resistance and dysfunctional adipose tissue determine the different components of metabolic syndrome. World Journal of Diabetes, 2016, 7(19):483-514.

3.路影. 胰岛素抵抗综合征研究进展. 临床荟萃. 2001, 16(4):187-188.

4.DC Sulistyoningrum,D Gasevic,SA Lear, et al. Total and high molecular weight adiponectin and ethnic-specific differences in adiposity and insulin resistance: a cross-sectional study.  Cardiovascular Diabetology. 2013, 12(1):1-8.

5.Scott A Lear, Karin H Humphries, Simi Kohli, et al. Visceral adipose tissue accumulation differs according to ethnic background: results of the Multicultural Community Health Assessment Trial (M-CHAT). American Journal of Clinical Nutrition. 2007, 86(2):353-359.

6.Tabata S, Yoshimitsu S, Hamachi T, et al. Waist circumference and insulin resistance: a cross-sectional study of Japanese men. BMC Endocr Disord. 2009 Jan 12;9:1. 

7.Jang Won Son, Cheol-Young Park, Sungrae Kim, et al. Changing Clinical Characteristics according to Insulin Resistance and Insulin Secretion in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients in Korea. Diabetes Metab. 2015, 39:387-394.

8.Julie Nigro, Narin Osman, Anthony M, et al. Insulin Resistance and Atherosclerosis. Endocrine Reviews. 2006, 27(3):242–259.

9.Ying-Mei Feng, Dong Zhao , Ning Zhang, et al. Insulin Resistance in Relation to Lipids and Inflammation in Type-2 Diabetic Patients and Non-Diabetic People. Plos One. 2016, 11(4):e0153171.

10.Kusunoki M, Sato D, Nakamura T, et al. The Beneficial Effects of the DPP-4 Inhibitor Alogliptin on Hemoglobin A1c and Serum Lipids in Japanese Patients with Type 2 Diabetes. Drug Res. 2016 Jan, 66(1):18-22.

11.Jun Shirakawa, Hideki Fujii, Kei Ohnuma, et al. Diet-Induced Adipose Tissue Inflammation and Liver Steatosis Are Prevented by DPP-4 Inhibition in Diabetic Mice. Diabetes. 2011, Apr;60(4):1246-57.

12.Daniela Lamers, Susanne Famulla, Nina Wronkowitz, et al. Dipeptidyl Peptidase 4 Is a Novel Adipokine Potentially Linking Obesity to the Metabolic Syndrome. Diabetes. 2011, 60(7):1917-1925.

13.Hiroyuki Sato, Naoto Kubota, Tetsuya Kubota, et al. Anagliptin increases insulin-induced skeletal muscle glucose uptake via an NO-dependent mechanism in mice. Diabetologia. 2016,59: 2426–2434.

14.Matthias Kern, Nora Klo¨ting , Heiko G. Niessen, et al. Linagliptin Improves Insulin Sensitivity and Hepatic Steatosis in Diet-Induced Obesity. PLoS One. 2012; 7(6):e38744.

15.Jun Shirakawa , Tomoko Okuyama, Mayu Kyohara, et al. DPP-4 inhibition improves early mortality, β cell function, and adipose tissue inflammation in db/db mice fed a diet containing sucrose and linoleic acid. Diabetology & Metabolic Syndrome. 2016, 8(1):16-29.

16.E. Kutoh, M. Hirate, A. Wada. Distinct glucose-lowering properties in good responders treated with sitagliptin and alogliptin. International Journal of Clinical Practice. 2015, 69(11):1296-1302.

17.A. Horie, Y. Tokuyama , T. Ishizuka, et al. The Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Vildagliptin has the Capacity to Repair β-Cell Dysfunction and Insulin Resistance. Hormone & Metabolic Research. 2014, 46(11):814-818.

18.Giuseppe Derosa, Anna Carbone, Ivano Franzetti, et al. Effects of a combination of sitagliptin plus metformin vs metformin monotherapy on glycemic control, b-cell function and insulin resistance in type 2 diabetic patients. Diabetes Research and Clinical Practice. 2012, 98:51-60.

19.Ahrén B, Pacini G, Foley JE, et al. Improved Meal-Related β-Cell Function and Insulin Sensitivity by the Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor Vildagliptin in Metformin-Treated Patients With Type 2 Diabetes Over 1 Year. Diabetes Care. 2005 Aug; 28(8):1936-1940. 

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