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从「肠」计议 ,肝糖同行

本文作者
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刘东方 教授

主任医师、内分泌科主任、医学博士、硕士生导师

重庆医科大学附属第二医院 内分泌科教授

中华医学会内分泌代谢病全国青年委员、中国医促会甲状腺疾病专委会全国委员

中华医学会重庆内分泌专委会副主任委员 ;重庆市内分泌专委会甲状腺学组组长;

重庆市第二届学术带头人后备人选;中国医师协会重庆内分泌代谢分会副会长;

国家药监局新药评审专家;中西医结合会重庆慢病和健康管理专委会副主任委员。

临床工作中,2 型糖尿病患者筛查出非酒精性脂肪肝病(NAFLD),是较常见的事情。最新一项横断面调查显示,中国 2 型糖尿病患者中 NAFLD 患病率高达 50.6%[1]NAFLD 包括单纯性脂肪变性(NAFL)和脂肪性肝炎(NASH)两种临床形式,后者可导致肝纤维化、肝硬化以及肝细胞癌(HCC)发生的增加 [2]。如此看来,2 型糖尿病和 NAFLD 有着千丝万缕的关系。除了饮食及生活方式改善、代谢手术等方法 [2],有没有好的药物治疗,与患者并肩作战,肝糖同行?

2 型糖尿病或与 NAFLD 互为等危症

NAFLD 是多系统疾病,与 2 型糖尿病、心血管疾病及其他肝外疾病相关 [3]。更复杂的是,2 型糖尿病与 NAFLD 之间存在双向关联。一项中国东风-同济队列研究提示,与非 NAFLD 相比,患有轻度或中度/重度 NAFLD 的个体罹患 2 型糖尿病的风险增加,HR 分别为 1.88(95%CI:1.63–2.18)和 2.34(95%CI:1.85–2.96);此外,与空腹血糖<6.1 mmol/L 的个体相比,空腹血糖受损和 2 型糖尿病患者罹患 NAFLD 的 OR 值分别为 1.35(95% CI:1.16–1.57)和 1.40(95%CI:1.22–1.62)[4]

另有一项研究表明,2 型糖尿病患者较正常糖耐量(NGT)患者发生重度 NAFLD 的患病率更高(NGT6.9%;糖尿病前期 8.4%,2 型糖尿病 22.7%)[5]

曾经流行过「糖尿病是心血管疾病的等危症」的观点,那么,能否认为,2 型糖尿病与 NAFLD 互为等危症?值得深入探讨。

肝脏,为何绕不过「甜蜜陷阱」

来势汹汹的 NAFLD,发病机制何在?经典二次打击学说告诉我们,胰岛素抵抗和高胰岛素血症,导致良性的肝细胞脂质沉积,形成单纯性脂肪肝,此即「一次打击」;「二次打击」为各种致病因素引发的氧化应激状态使反应性氧化物增多, 导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解耦联蛋白等细胞因子活化,导致肝细胞发生炎症、坏死,即形成炎症脂肪性肝炎 [6]

可以看出,2 型糖尿病和 NAFLD 有共同的发病机制——胰岛素抵抗;另一方面,脂毒性通过引发内质网应激、炎症反应、线粒体功能紊乱及胰岛素抵抗,参与上述二者的发病及发展 [7]。同时,2 型糖尿病和 NAFLD 还互相影响:2 型糖尿病恶化 NAFLD,NAFLD 导致 2 型糖尿病和控糖不佳 [8]

这样一来,肝脏咋能绕过「甜蜜陷阱」?

从「肠」计议,肝糖同行

在 2010 版中国非酒精性脂肪型肝病诊疗指南中,关于 NAFLD 治疗的首要目标为改善胰岛素抵抗,次要目标为减少肝脏脂肪沉积 [9]。在 2016 版欧洲 NAFLD 指南中,推荐的治疗方法包括药物治疗(胰岛素增敏剂、肠促胰素类药物)、代谢手术等 [2]

其中,肠促胰素类药物是新亮点,包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制剂。此类药物可提高肠道(回肠和结肠)L 细胞分泌的 GLP-1 浓度,而 GLP-1 能发挥葡萄糖依赖性地促进胰岛素合成分泌、抑制胰岛β细胞凋亡、抑制胰高血糖素分泌等作用 [10]。从「肠」计议,已经有很好的降糖作用,那么对于 NAFLD 有没有改善呢?

以 DPP-4 抑制剂为例,它通过抑制 DPP-4 的活性,来减少 GLP-1 的失活 [10]。与健康人群相比,NAFLD 患者肝脏中 DPP4 表达显著上调 [11]。在 2 型糖尿病患者中,循环系统中的 DPP4 活性与肝细胞凋亡和纤维化相关,基于 DPP4 可能促进 NAFLD 进展的病理机制,DPP4 的抑制可能改善肝脏组织学改变 [12]。基于 GLP-1 的效应,DPP-4 抑制剂改善 NAFLD 的可能机制还包括:肝β氧化作用、肝自噬作用增强,肝氧化应激、肝内质网应激和肝脂质合成降低 [13,14]

如果理论的证据还不算强大,那就看看下面的临床数据吧!DPP-4 抑制剂治疗 2 型糖尿病合并 NAFLD 患者 4 个月后,肝功能指标 ALT、AST 和γ-GTP 水平显著降低 [15];治疗 6 个月后,肝甘油三酯含量从基线 7.3±1.0% 降低至 5.3±0.9%,且独立于体重的减少 [16];治疗 12 个月后,患者的 NAFIC 评分显著降低 [17]。另外,DPP-4 抑制剂治疗 2 型糖尿病合并 NASH 患者 1 年后,肝细胞气球样变性和肝酶活性显著改善 [18]

虽然未来还需要更多大型临床试验来证明肠促胰素类药物对于 NAFLD 的改善和治疗作用,但可以看到,从「肠」计议,肝糖同行,已经迈出了坚实的步伐。

 

参考文献:

1. Kaifeng Guo, Lei Zhang, Junxi Lu, et al. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with late but not early atherosclerotic lesions in Chinese inpatients with type 2 diabetes. Journal of Diabetes and Its Complications. 2017;31:80–85.

2. EASL, EASD, EASO. EASL-EASD-EASO clinical practice guidelines for the management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Obes Facts.2016;9:65–90.

3. Leon A Adams, Quentin M Anstee, Herbert Tilg, et al. Non-alcoholic fatty liver disease and its relationship with cardiovascular disease and other extrahepatic diseases. Gut 2017;0:1–16.

4. Yaru Li, Jing Wang, YuhanTang, et al. Bidirectional association between nonalcoholic fatty liver disease and type 2diabetes in chinese population: evidence from the Dongfeng - Tongji cohort study. PLOS ONE.2017;12(3):E0174291

5. Young Eun Chon, KwangJoon Kim, KyuSik Jung,etal.Te Relationship between Type 2 Diabetes Mellitus and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease measured by Controlled Attenuation Parameter. Yonsei Med J .2016;57(4):885-892.

6.  李颖, 洪振丰.「二次打击」假说与非酒精性脂肪肝. 医学综述,2013;19(4):594-596.

7. Kenneth Cusi.The role of adipose tissue and lipotoxicity in the pathogenesis of Type 2 Diabetes. Curr Diab Rep .2010);10:306–315.

8. K. H. Williams, N. A. Shackel, M. D. Gorrell, et al. Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease:a pathogenic duo. Endocrine Reviews.2013;34: 84–129.

9.  中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 (2010 年修订版). 中华肝脏病杂志.2010;18(3):163-166.

10.  中华医学会糖尿病学分会. 基于胰高血糖素样肽 1 降糖药物的临床应用共识. 中华糖尿病杂志.2014;6(1):14-60.

11. MASAYUKI MIYAZAKI, MASAKI KATO, KOSUKE TANAKA. Increased hepatic expression of dipeptidyl peptidase-4 in non-alcoholic fatty liver disease and its association with insulin resistance and glucose metabolism. MOLECULAR MEDICINE REPORTS. 2012;5: 729-733.

12. Kathryn H. WILLIAMS, Ana Júlia VIEIRA DE RIBEIRO, Emilia PRAKOSO, et al.Circulating dipeptidyl peptidase-4 activity correlates with measures of hepatocyte apoptosis and fibrosis in Non-alcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes mellitus and obesity: A dual cohort cross-sectional study. Journal of Diabetes . 2015;7: 809–819.

13. Susan L. Samson , Mandeep Bajaj. Potential of incretin-based therapies for non-alcoholic fatty liver disease. Journal of Diabetes and Its Complications. 2013;27:401–406.

14. Xiaokun Ding, Neeraj K. Saxena, Songbai Lin, et al.Exendin-4, a Glucagon-Like Protein-1 (GLP-1) Receptor Agonist, Reverses Hepatic Steatosis in ob/ob Mice. Hepatology. 2006 ; 43(1): 173–181.

15. Tomoyuki Iwasaki, Masato Yoneda, Masahiko Inamori. Sitagliptin as a novel treatment agent for Non-Alcoholic Fatty Liver Disease patients with Type 2 Diabetes Mellitus.Hepato-Gastroenterology.2011; 58:2103-2105.

16. Mavin Macauley, Kieren G. Hollingsworth, Fiona E. Smith, et al. Effect of Vildagliptin on hepatic steatosis. J Clin Endocrinol Metab.2015; 100(4):1578–1585.

17. Mashitani T, Noguchi R, Okura Y, et al. Efficacy of alogliptin in preventing non-alcoholic fatty liver disease progression in patients with type 2 diabetes. Biomed Rep. 2016;4(2):183-187.

18. Yusuf Yilmaz, Oya Yonal, Oguzhan Deyneli. Effects of sitagliptin in diabetic patients with nonalcoholic steatohepatitis. Actagastro-enterologica Belgica.2012; Vol. LXXV:240-244.

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