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DPP-4 抑制剂的新「认知」 ——探索 DPP-4 抑制剂与认知障碍的相关性

本文作者
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崔巍 教授

博士研究生导师、主任医师

西安交通大学第一医院内分泌科副主任、兼老干科主任

加拿大McGill大学联合培养医学博士

中华医学会糖尿病学会第六,七届青年委员;

中华医学会内分泌学会糖尿病学组委员;中国微循环学会糖尿病学分会委员;

中华医学会老年病学分会青年委员;中国老年病学会内分泌代谢分会委员;

中国老年病学会基础与转化医学分会委员;

陕西省糖尿病学会委员秘书兼青委副主任委员;陕西省性学会委员;

陕西省保健学会委员生长发育分会委员;

西安市医学会内分泌糖尿病学分会秘书兼委员

中华糖尿病学杂志通讯编委;《糖尿病研究与临床实践(中文版)》编委;

Diabetes, Obesity and Metabolism,西安交通大学学报医学版

国外医学地理分册审稿专家;国家自然科学基金一审专家。

糖尿病是21世纪全球面临的最严重、最危急的健康问题之一。2015年国际糖尿病联盟(IDF)数据显示[1],我国糖尿病患病人数高达1.1亿,位居全球第一,预计到2040年可达1.5亿。并且糖尿病群体呈老龄化趋势, 55岁以上人群患糖尿病的风险超过15%。虽然目前医疗水平已大大提高,糖尿病患者的预期寿命也得到延长,但是随之而来的各种慢性并发症却并没有因此减少。认知障碍作为糖尿病的并发症之一,近年来受到了广泛关注。认知障碍属于痴呆的前期阶段,具有可逆性。有研究显示,高达37% 的糖尿病患者存在认知障碍[2],并以每年10-15%的速度转化为痴呆[3]

 

认知障碍的相关临床影响因素

一项队列研究显示,年龄、微血管病变、糖尿病足、脑血管疾病、心血管疾病、急性代谢事件、抑郁、学历8项指标是2型糖尿病(T2DM)患者未来10年痴呆患病风险的最强预测因子。风险评分最高的T2DM患者未来10年的痴呆风险为73%,而评分最低者仅为5%[4]。引起糖尿病患者认知障碍的因素多种多样,其中T2DM自身就是认知障碍的高危因素。研究发现,糖尿病与老年人轻度认知障碍(MCI)的发病风险密切相关,且糖尿病与MCI的相关性在不同亚型、认知域数量和性别上存在差异,如糖尿病与男性多认知域遗忘型轻度认知障碍(aMCI)强相关(HR=2.42),而与女性多认知域aMCI不相关 [5]

除高血糖外,低血糖和血糖波动均会增加认知障碍的患病风险。低血糖与认知障碍存在双向关系,有数据显示有3次以上低血糖发作史的患者比无低血糖发作史的患者患认知障碍的风险高出两倍;同时认知障碍和痴呆又是低血糖的高危因素[6]。此外,有研究显示,血糖波动增大与T2DM患者的认知功能下降密切相关,且不依赖于血糖水平[7]

此外,胰岛素抵抗、微血管疾病(视网膜、肾病)、血脂异常、高血压等多种因素均可引起认知受损。

 

糖尿病合并认知障碍的发病机制

目前认为糖尿病合并认知障碍的机制主要有以下两方面:

(1)胰岛素抵抗、氧化应激和炎症反应是两种疾病的共同发病机制:T2DM患者代谢应激延长和炎症通路的激活使得机体的胰岛素信号减弱,导致细胞对胰岛素的反应降低,出现胰岛素抵抗,损坏了细胞维持能量稳态的能力;而在阿尔兹海默(AD)患者脑部也出现了类似的异常反应,包括代谢应激和神经炎症。炎症反应是糖尿病和AD的重要特征,被认为在二者的发病机制中起关键作用[8]

(2)海马区胰岛素信号通路受损:胰岛素产生于胰岛β细胞,并且能透过血脑屏障,在大脑中发挥作用。海马区中胰岛素通路的任何一步受损,均会发生海马区的胰岛素抵抗,进而导致认知障碍。这些损伤可体现在胰岛素透过血脑屏障的转运机制受损,也可体现在胰岛素受体的表达减少和活性降低、胰岛素受体底物的磷酸化受损等[9]

 

DPP-4抑制剂对认知功能影响的研究证据

DPP-4抑制剂的认知改善作用是通过GLP-1介导的神经保护实现的。有研究发现GLP-1可以减少AD患者神经元中β淀粉样蛋白(Aβ)以及β淀粉样前体蛋白的产生,从而对AD患者起到一定的治疗作用。但其半衰期极短,易被DPP-4酶降解为无活性的片段。DPP-4抑制剂可以通过增加转基因鼠脑中GLP-1水平,减轻Aβ的沉淀[10];还可以明显降低TNF-α和IL-1β水平,缓解炎症反应;也可以抑制tau蛋白的过度磷酸化、改善大鼠的行为学缺陷[11]。此外,DPP-4抑制剂联合能量限制能够在肥胖的胰岛素抵抗雄鼠中提供神经保护作用,有效改善认知功能[12]

目前,越来越多的循证依据也支持上述动物试验结论。GDMD研究证实,DPP-4活性与老年T2DM患者的MCI风险呈正相关;DPP-4活性增加的患者炎症因子(IL-6、CRP、8-iso-PGF2α)水平也显著升高[13]。Maria Rosaria Rizzo等研究发现,DPP-4抑制剂可改善T2DM合并认知障碍患者的认知功能[14]。目前Clinical trials网站公布的进行中的关于DPP-4抑制剂与认知障碍相关性的研究有“DPP-4抑制剂与基础胰岛素治疗T2DM的RCT研究”,其中次要研究终点包括患者认知功能改变的分析,相信未来会有更多的临床证据支持DPP-4抑制剂的认知改善功能,为今后DPP-4抑制剂在糖尿病合并认知障碍患者中的临床应用提供指导意义。

认知障碍作为糖尿病患者常见并发症之一,必须引起人们的重视。DPP-4抑制剂作为仍处于临床前试验阶段的神经功能保护药物,有望在未来获得更多循证证据,并在临床上得到应用。

 

参考文献

1.国际糖尿病联盟. 糖尿病概览.[J].2015.

2.Yamazaki Y, Miwa T, Sakurai H, et al. Clinical backgrounds and morbidity of cognitive impairment in elderly diabetic patients[J]. Endocrine Journal, 2011, 58(2):109-15.

3. Koekkoek PS, Kappelle LJ, van den Berg E, et al. Cognitive function in patients with diabetes mellitus: guidance for daily care[J]. Lancet Neurol, 2015,14(3):329-40.

4. Exalto LG, Biessels GJ, Karter AJ, et al. Risk score for prediction of 10 year dementia risk in individuals with type 2 diabetes: a cohort study[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2013, 1(3):183-90. 

5. Roberts RO, Knopman DS, Geda YE, et al. Association of diabetes with amnestic and nonamnestic mild cognitive impairment[J]. Alzheimers Dement, 2014, 10(1):18-26. 

6. Strachan M W, Reynolds R M, Marioni R E, et al. Cognitive function, dementia and type 2 diabetes mellitus in the elderly[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2011, 7(2):108-14.

7. Kim C, Sohn JH, Jang MU, et al. Association between Visit-to-Visit Glucose

Variability and Cognitive Function in Aged Type 2 Diabetic Patients: A Cross-Sectional Study[J]. PLoS One, 2015, 10(7):e0132118.

8. De Felice F G, Ferreira S T. Inflammation, defective insulin signaling, and mitochondrial dysfunction as common molecular denominators connecting type 2 diabetes to Alzheimer disease[J]. Diabetes, 2014, 63(7):2262-72.

9. Biessels G J, Reagan L P. Hippocampal insulin resistance and cognitive dysfunction[J]. Nature Reviews Neuroscience, 2015, 16(11):660-71.

10. Michele D’Amico, Clara Di Filippo, Raffaele Marfella,等. Long-term inhibition of dipeptidyl peptidase-4 in Alzheimer’s prone mice[J]. Experimental Gerontology, 2009, 45(3):202-7.

11. Kosaraju J, Madhunapantula S V, Chinni S, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition by Pterocarpus marsupium and Eugenia jambolana ameliorates streptozotocin induced Alzheimer's disease[J]. Behavioural Brain Research, 2014, 267(4):55-65.

12.Pintana H, Tanajak P, Pratchayasakul W, et al. Energy restriction combined with dipeptidyl peptidase-4 inhibitor exerts neuroprotection in obese male rats[J]. British Journal of Nutrition, 2016:1-9.

13. Zheng T, Qin L, Chen B, et al. Association of Plasma DPP4 Activity With Mild Cognitive Impairment in Elderly Patients With Type 2 Diabetes: Results From the GDMD Study in China[J]. Diabetes Care, 2016.

14. Rizzo M R, Barbieri M, Boccardi V, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors have protective effect on cognitive impairment in aged diabetic patients with mild cognitive impairment[J]. The Journals of Gerontology: Series A, 2014, 69(9):1122-31.

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