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DPP-4 抑制剂对 β 细胞的保护作用

本文作者
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马博清 教授

主任医师、硕士生导师、河北省人民医院、内分泌二科主任;

河北省有突出贡献的中青年专家;

中华医学会糖尿病学分会糖尿病教育学组委员;

河北省糖尿病防治协会副会长;河北省老年医师协会副主任委员;

河北省医学会糖尿病学分会常委兼秘书;河北省医学会内科学分会委员;

河北省医师协会委员;石家庄市医学会糖尿病学分会副主任委员;

石家庄市医学会老年医学分会副主任委员。

2 型糖尿病的自然病程就是胰岛β细胞凋亡,功能受损的进展过程,主要包括β细胞功能障碍和胰岛素抵抗。UKPDS 研究指出,新诊断 T2DM 患者β细胞功能下降约 50%,推测β细胞功能早在诊断出的 10~12 年前就已经开始衰退【1】。即便接受降糖药物治疗,β细胞功能仍以每年 4% 的速度衰退,在临床上表现为无法持久控制血糖【2-3】。而中国 T2DM 患者在确诊时,胰岛β细胞分泌受损比胰岛素抵抗更为严重,且以早相胰岛素分泌受损为主【4】;早期β细胞的损害是可逆的,因此,如何改善 2 型糖尿病患者的胰岛功能,逆转修复胰岛β细胞功能,从而缓解病程发展,成为目前治疗新热点。

一、  胰岛β细胞受损的影响因素

β细胞受损是 2 型糖尿病进展的中心环节,β细胞凋亡所致的数量减少及胰岛分泌功能受损在整个病程中都起着重要的作用。β细胞功能减退受多重因素影响,主要有糖毒性、脂毒性、胰岛素抵抗、淀粉样变性等【5】

1.1 糖毒性   糖毒性是指β细胞因长期处于高糖环境,导致β细胞凋亡和胰岛素合成和分泌的下降。沙鼠糖尿病模型的研究表明,在从血糖正常到高血糖的过程中,β细胞的复制仅有短暂增强,随后而来的是持续的凋亡,而且随着血糖浓度升高,暴露于高葡萄糖浓度环境的β细胞的凋亡显著增加【6】

1.2 脂毒性   游离脂肪酸(FFA)刺激可使胰岛β细胞表面的葡萄糖转运蛋白(GLUT-2)和葡萄糖激酶(GK)的表达减少,葡萄糖转运和活化障碍,引起β细胞的胰岛素分泌功能缺陷。体内高循环三酰甘油、FFA 及三酰甘油在β细胞内堆积也可造成β细胞脂性凋亡【7】.

二、DPP-4 抑制剂多途径改善β细胞功能

导致β细胞功能进行性衰退的原因主要是由于持续存在的糖毒性和脂毒性对胰岛β细胞的不断损伤。因此,控制糖尿病患者的血糖或血脂,有利于病情的控制和缓解。DPP-4 抑制剂多途径纠正可逆因素,改善β细胞功能,包括降低糖毒性、脂毒性,改善胰岛素抵抗,抑制β细胞凋亡及促进β细胞增殖。

2.1 降低糖毒性   一项纳入中国大陆、台湾和香港 506 例 2 型糖尿病患者的 3 期研究发现,DPP-4 抑制剂无论单药或联合二甲双胍治疗均在 16 周后显著降低空腹血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)【8】

2.2 降低脂毒性   一项日本研究发现,既往未使用过降脂药物的 2 型糖尿病患者,在接受 DPP-4 抑制剂治疗 6 个月后,患者的总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)的水平较基线显著降低,结果提示 DPP-4 抑制剂可以显著改善患者的血脂谱【9】

2.3 改善胰岛素抵抗   一项研究发现,新诊断或未接受过降糖治疗的 2 型糖尿病患者,在接受 DPP-4 抑制剂单药治疗 3 个月后胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)显著降低,提示 DPP-4 抑制剂可以改善胰岛素抵抗【10】

2.4  抑制β细胞凋亡  在低剂量链脲霉素(STZ)诱导糖尿病小鼠模型中,连续喂养含 DPP-4 抑制剂的食物 14 日后,胰岛组织切片显示 caspase-3 和 TUNEL 染色阳性的细胞颗粒显著减少,这两种荧光染料均常用来检测凋亡细胞的数量,因此结果提示 DPP-4 抑制剂可明显抑制β细胞的凋亡【11】

2.5 促进β细胞增殖   在高脂饮食/链脲霉素(HFD/STZ)糖尿病小鼠模型中,连续给药 DPP-4 抑制剂 5、15、45 mg/kg 10 周后,结果显示 DPP-4 抑制剂显著改善β细胞数量的减少,从而保留胰岛的胰岛素分泌功能,并且该效应呈现剂量依赖性【12】。另有一项动物试验显示,免疫缺陷的糖尿病小鼠接种人胰岛组织细胞,随机灌胃给予 DPP-4 抑制剂 30 mg/kg 连续治疗 32-39 天,结果提示 DPP-4 抑制剂治疗的小鼠胰岛中分泌胰岛素的细胞的比例是安慰剂组的约 10 倍,表明 DPP-4 抑制剂显著促进β细胞增殖【13】

三、DPP-4 抑制剂改善β细胞功能的临床数据解读

β细胞功能涉及多个方面,包括胰岛素在非空腹或空腹下的产生及分泌、对葡萄糖的敏感性、胰岛素原向胰岛素的转换处理等。临床评价胰岛β细胞功能的方式包括静态评价和动态评价两种。

3.1 静态评价(空腹状态)静态评价方式是在空腹状态下通过血糖含量及血浆胰岛素含量计算所得。一项临床 3 期试验已明确观察到,DPP-4 抑制剂单药治疗 24 周后与安慰剂对比中可见胰岛素原/胰岛素比值(PI/I)下降,同时 HOMA-β指数明显较安慰剂增高【14】。此外一项分析高血压 2 型糖尿病患者的研究表明,DPP-4 抑制剂连续治疗 24 周后较磺脲类药物显著增加患者的空腹胰岛素分泌,可能对β细胞功能的改善有益【15】

3.2 动态评价(糖刺激状态)动态评价方式是在糖负荷状态下进行的,通常来源于标准餐试验、葡萄糖耐量、高葡萄糖钳夹试验等。一项长达 12 个月的治疗研究表明,DPP-4 抑制剂单药治疗能显著改善胰岛素生成指数(IGI),这是反映早期β细胞对糖负荷反应的重要参数【16】。另有一项研究使用标准餐试验检测 2 型糖尿病患者的β细胞功能参数,研究提示相比安慰剂,DPP-4 抑制剂联合吡格列酮能显著改善β细胞葡萄糖敏感性达 58±18%【17】。此外一项研究结果表明,对未接受过药物治疗的 2 型糖尿病患者给予 DPP-4 抑制剂治疗 12 周后,餐后胰岛素的分泌显著增加,与安慰剂组相比正差值为 18.5%【18】

3.3 动态评价(非糖刺激状态)非糖刺激状态的评价一般采用胰升糖素刺激试验和精氨酸刺激试验。一项长达 1 年的研究每隔 3 个月检测 C 肽水平,研究表明 DPP-4 抑制剂联合二甲双胍治疗 12 个月后,C 肽水平显著升高,且 C 肽的基线水平可预测治疗是否成功,即便校正年龄、性别、体质指数等混杂因素,结果也是如此【19】。另有一项研究采用精氨酸刺激试验评价 DPP-4 抑制剂对未接受过药物治疗的 2 型糖尿病患者的效应,结果提示 DPP-4 抑制剂可增加急性胰岛素反应指数(AIRarg),改善第一相胰岛素分泌【20】

总之,已有的研究均表明,DPP-4 抑制剂无论是在动物模型上还是临床研究中对β细胞功能参数的改善均有显著作用,在实际治疗中表现为 DPP-4 抑制剂无论是单用还是联合二甲双胍使用,均有显著改善血糖、糖化血红蛋白、血脂谱和胰岛素抵抗的作用,并且能够抑制β细胞的凋亡和促进β细胞的增殖,从而显著改善β细胞数量的减少,从而保留胰岛分泌胰岛素的能力,是全面有效的口服降糖药物。

 

参考文献:

1. SM Bellman,E Aromataris. The effectiveness of GLP-1 analogues compared to DPP-4 inhibitors for beta cell function and diabetes related complications among adults with type 2 diabetes: a systematic review protocol. JBI Database of Systematic Reviews & Implementation Reports. 2014; 12(10) 3 – 13.

2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998; 352:837-853.

3. Holman RR. Long-term efficacy of sulfonylureas: a United Kingdom Prospective Diabetes Study perspective. Metabolism Clinical and Experimental. 2006; 55 (Suppl 1): S2– S5.

4.  潘晓洁, 朱麒钱. 新诊断 2 型糖尿病患者糖毒条件下胰岛素敏感性与胰岛素分泌功能的观察. 中国糖尿病杂志. 2013,21(1):33-35.

5. Halban PA, Polonsky KS, Bowden DW, et al. b-Cell Failure in Type 2 Diabetes: Postulated Mechanisms and Prospects for Prevention and Treatment. Diabetes Care. 2014; 37(6):1751-8.

6. Kathrin Maedler, Giatgen A. Spinas, Roger Lehmann, et al. Glucose Induces b-Cell Apoptosis Via Upregulation of the Fas Receptor in Human Islets. Diabetes. 2001, 50(8):1683-1690.

7.  邹大进. DPP-4 抑制剂保护β细胞功能的作用. 中国糖尿病杂志. 2012; 20(8): 634-7.

8. Pan C, Han P, Ji Q, et al. Efficacy and safety of alogliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: A multicentre randomized double-blind placebo-controlled Phase 3 study in mainland China, Taiwan, and Hong Kong. J Diabetes. 2016; 12.

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10. Kutoh E, et al. Distinct glucose-lowering properties in good responders treated with sitagliptin and alogliptin. Int J Clin Pract 2015; 69(11):1296-1302.

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发表于 2018-06-20
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