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和平共处,非「尼」莫属——谈 DPP-4 抑制剂药物相互作用

本文作者
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李玲 教授
学术任职:
中国医科大学附属盛京医院内分泌科主任医师;
中华医学会糖尿病分会常委;
中华医学会糖尿病分会妊娠糖尿病学组组长;
辽宁省医学会糖尿病学分会主任委员;
中国医师协会内分泌代谢医师分会委员;
中国女医师协会糖尿病专业委员会委员;
中国老年保健医学研究会老年内分泌与代病分会常委;
中国糖尿病杂志编委;
中国实用内科杂志编委;
Diabetes Care 中文版编委。
 
研究方向:
妊娠糖尿病,妊娠甲状腺疾病。

【病例速递】

来自北京大学人民医院内分泌科的龚思倩医生 2015 年发表在中国糖尿病杂志的一则病例报告如下:患者女,68 岁,2 型糖尿病 20 余年,2013 年 8 月-2014 年 8 月服用瑞格列奈(1.5 mg/次,3 次/天)、阿卡波糖(50 mg/次,3 次/天)控制血糖,平素,FPG 3.8-7.8 mmol/L,2h PPG 6.8-12.1 mmol/L。2014 年 8 月 7 日因幽门螺杆菌(HP)阳性开始服用埃索美拉唑、克拉霉素、左氧氟沙星、胶体果胶铋四联抗 HP 治疗,8月9日 17:00 出现低血糖昏迷(血糖 2.1 mmol/L),予静注高糖后苏醒。次日清晨再次意识模糊,用糖后送医,急查血糖为3.9 mmol/L,静注高糖后好转。既往高脂血症(瑞舒伐他汀及维生素 E 烟酸酯治疗)、高血压病(氨氯地平、替米沙坦治疗)。考虑瑞格列奈与克拉霉素合用诱发低血糖。

【本作者针对如上病例的评论】

 

瑞格列奈经肝脏细胞色素 P(CYP)450 酶系统,主要是 CYP3A4 和 CYP2C8 代谢。 克拉霉素可能通过抑制 CYP3A4 活性,增加瑞格列奈的血药浓度,从而导致低血糖 1,2

该病例告诉我们,在糖尿病患者的治疗中,必须重视药物的相互作用,才能提高疗效,确保用药安全。

联合用药:多数糖尿病患者的治疗模式

研究表明,中国 60% 以上的 2 型糖尿病患者应用 2 种及以上的口服降糖药治疗 3;同时,3B 研究显示中国 2 型糖尿病患者血糖、血压、血脂均达标的比例仅为 5.6%4,并发症较为常见 5,常需联合降压药、调脂药、抗血小板药或抗生素等治疗。可以看出,联合用药是多数糖尿病患者目前的治疗模式。

随着药物联用数量增多,药物的相互作用发生机会也逐渐增大 6。因此,需重视药物的相互作用。

两大途径,为药物相互作用铺路

所谓药物相互作用,是指同时或相继使用两种或两种以上药物时,某一种药物作用的大小、持续时间甚至作用性质受到其他药物或化学物质的影响而发生明显改变或产生药物不良反应的现象 7。发生部位包括血液、肝脏、肾脏等,贯穿药代学和药动学过程 8,9。药物相互作用是如何发生的呢?其实有两大途径为其铺路。

一是肝脏细胞色素 P(CYP)酶系统途径。药物在体内代谢,都有 CYP 酶的参与。与药物代谢关系最大的是细胞色素 P450 酶系,简称为 CYP450S,主要存在于人体肝脏的微粒体中 10。绝大多数药物间作用因 CYP 酶系统的氧化代谢引起 11,该酶的诱导剂可增加生物转化率,降低另一种药物的浓度,反之,该酶的抑制剂可增加另一种药物的浓度。二是 P 糖蛋白途径。它是由多药抗药基因(MDR)表达的一种 ATP 依赖性载体蛋白,其作用是将药物从细胞内主动转运到细胞外,降低细胞内的药物浓度 12。P 糖蛋白底物的药物之间可相互竞争 P 糖蛋白,引起药物消除速率改变 13

和平共处,非「尼」莫属

国内上市的五种 DPP-4 抑制剂中,除阿格列汀之外,都可能经 CYP 酶系统或 P 糖蛋白途径发生药物相互作用 13,14,15,16(表 1)。

阿格列汀几乎不经 CYP 酶系统代谢,也不是 P 糖蛋白的底物。阿格列汀与多种酶底物、酶抑制剂合用时可「和平共处」,无须调整剂量,包括最常用的心血管药物。目前尚未发现阿格列汀具有临床意义的 CYP 相关药物相互作用,发生药物相互作用的风险低。

总结

在糖尿病患者中,多种药物联用的状况非常普遍,因此应尽量使用相互作用少的药物以降低药物不良反应的发生。在选择口服降糖药物时,药物相互作用风险低的阿格列汀不失为一个不错的选择。能和其它药物和平共处的,非「尼」莫属。

 

参考文献

1. 龚思倩,蔡晓凌,韩学尧,等. 瑞格列奈致低血糖昏迷一例报告. 中国糖尿病杂志.2015,23(9):853-855.

2. Mikko Niemi, Pertti J. Neuvonen, Kari T. Kivistö.The cytochrome P4503A4 inhibitor clarithromycin increases the plasma concentrations and effects of repaglinide.Clin Pharmacol Ther .2001,70:58-65.

3. 纪立农,陆菊明,郭晓蕙,等. 中国 2 型糖尿病药物治疗现状与血糖控制的调查研究. 中国糖尿病杂志.2012,4(7):397-401.

4. Linong Ji, Dayi Hu, Changyu Pan,et al.Primacy of the 3B Approach to Control Risk Factors for Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes Patients.Am J Med.2013,126(10):925.e11-22.

5. Yanhu Dong, Weiguo Gao, Lei Zhang,et al.Patient characteristics related to metabolic disorders and chronic complications in type 2 diabetes mellitus patients hospitalized at the Qingdao Endocrine and Diabetes Hospital from 2006 to 2012 in China. Diab Vasc Dis Res .2017,14(1):24-32.

6. Ferner RE, Aronson JK. Communicating information about drug safety. BMJ. 2006, 333(7559):143–145.

7. 母义明.2 型糖尿病治疗中的药物相互作用. 药品评价,2015(17):8-14.

8. Charity D. Scripture,William D. Figg.Drug interactions in cancer therapy.Nat Rev Cancer. 2006 Jul;6(7):546-58.

9. Marcus May,Christoph Schindler. Clinically and pharmacologically relevant interactions of antidiabetic drugs.Ther Adv Endocrinol Metab .2016,;7(2):69-83.

10. 徐月萍. 细胞色素 P450 酶系与药物代谢的相互作用. 中国药物与临床. 2003;4(2):141-3.

11. Sarah C. Preissner, Michael F. Hoffmann, Robert Preissner,et al.Polymorphic Cytochrome P450 Enzymes (CYPs) and their Role in Personalized Therapy.PLoS ONE.2013,8(12): e82562.

12. Jeffrey D Wessler, Laura T Grip,Jeanne Mendell,et al.The P-Glycoprotein Transport System and Cardiovascular Drugs.J Am Coll Cardiol. 2013,61(25):2495-502.

13. 陈莉明. 二肽基肽酶Ⅳ抑制剂类口服降糖药的药化性质和药理活性综合比较分析. 中华糖尿病杂志.2016,8(8):67-69.

14. 各产品说明书

15. 魏春燕,吴逢波,徐珽等. CYP450 与药物相互作用. 中国药业,2014,23 (6) :17-20.

16. Scheen AJ.Dipeptidylpeptidase-4 inhibitors (gliptins): focus on drug-drug interactions.Clin Pharmacokinet. 2010,49(9):573-88.

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发表于 2018-11-20
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发表于 2018-08-17
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