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DPP-4 抑制剂之「心」保护:直击 CVD

本文作者
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李益明 主任医师、教授、博士生导师
复旦大学附属华山医院内分泌科主任;
 
中华医学会内分泌分会垂体学组、肾上腺学组、肥胖学组委员,糖尿病分会肥胖和糖尿病学组委员,中国垂体瘤协作组成员,上海医学会糖尿病分会副主任委员,上海市康复协会糖尿病分会副主任委员,上海市中医药学会糖尿病分会副主任委员,上海市中西医结合学会内分泌代谢病专业委员会副主任委员,国家食品药品监督管理局新药评审专家,国家自然科学基金评审专家,卫生部合理用药专家委员会委员;
 
主要的研究方向为肥胖胰岛素抵抗机制和神经内分泌调控。承担过国家自然科学基金面上项目 4 项、上海市科委重点项目 2 项,作为骨干参加 863 项目、973 项目和上海市科委重大项目子课题各 1 项。已发表 SCI 论文 30 余篇,共同主译《harrisen 内分泌学》。

小编导读:心血管疾病 (CVD) 是 2 型糖尿病 (T2DM) 患者主要的并发症及首要致死原因 1。2007 年,荟萃分析发现罗格列酮较安慰剂显著增加心肌梗死风险,而心血管 (CV) 死亡风险的增加也达到了有统计学差异的临界值 2,这一发现引发人们对降糖药物的 CV 安全性的密切关注。面对心血管并发症的防治形势和药物安全性,临床上应该如何选择降糖药物? SPEAD-A 研究或许能带给我们一些参考!

中国 3B 研究共纳入 24,512 例 T2DM 患者,其基线数据显示,14.9% 的 T2DM 患者存在 CVD3。大庆研究 23 年随访结果发现,CVD 是 2 型糖尿病患者首要致死原因 4。同时,降糖药物的 CV 安全性日益受到关注。美国食品药品监督管理局(FDA)要求对新上市的降糖药物均需在 CV 高危人群中开展以 CV 事件为终点的临床研究,以评价其心血管安全性,即心血管结局研究 (CVOT)5

所以,在临床上选择的降糖药物应该是对 CV 作用至少为中性或具有保护效应的。多种二肽基肽酶-4 抑制剂 (DPP-4i) 在 CVOT 中表现为中性效应 6,7,8,9,这些 CVOT 的研究人群均为有 CVD 病史或具有高 CVD 风险,其病史及背景治疗均可能影响研究结局。那么在无 CVD 病史的 T2DM 人群中,DPP-4i 对 CV 有何作用? 目前这方面的研究很少。SPEAD-A 研究以无 CVD 病史的 T2DM 患者为研究对象,其结论表明,阿格列汀可延缓无 CVD 病史的 T2DM 患者动脉粥样硬化进程 10,这将给临床带来很好的参考价值。

脉粥样硬化:CVD 的「罪魁祸首」

在正常人群中,动脉粥样硬化始发于儿童时期 (10 岁),并持续进展,通常在中年或者中老年出现症状 11,最终其发生发展可导致冠心病、脑卒中等严重心脑血管疾病,是 CVD 的「罪魁祸首」12。此外,脂蛋白中的极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-c)、中间密度脂蛋白胆固醇(IDL-c)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)的水平的升高具有致动脉粥样硬化作用 13

而 T2DM 患者可发生内质网应激和氧化应激,造成游离脂肪酸和炎症细胞增加,进而导致脂质聚积、平滑肌细胞迁移及增殖和胶原合成增加,同时内皮细胞的 NO 含量减少、血管细胞粘附分子/细胞间粘附分子增加。T2DM 通过上述多种病理生理途径,加速 T2DM 患者的动脉粥样硬化进程 14,15。因此临床上应尽早采取治疗措施,延缓甚至逆转动脉粥样硬化进程,减少对靶器官的损害 12

SPEAD-A 研究:阿格列汀出击「罪魁祸首」

SPEAD-A 研究是一项前瞻性、随机、开放、盲法终点、多中心、平行对照研究,纳入日本 11 个临床中心的 341 例无 CVD 病史的门诊 T2DM 患者,旨在探究阿格列汀对 T2DM 患者颈动脉粥样硬化进展的影响。研究对象随机分为阿格列汀治疗组 (n = 172) 和常规治疗组 (n = 169),治疗 24 个月 10

颈动脉内膜中层厚度(IMT)是糖尿病患者动脉粥样硬化进展的重要标志 16。SPEAD-A 研究主要终点为利用颈动脉超声检测:①颈动脉平均 IMT 较基线变化情况;②颈动脉最大 IMT 较基线变化情况 10

结果发现,治疗 24 个月后,常规治疗组 T2DM 患者颈动脉 IMT 平均值在基线的基础上有所增加,而阿格列汀组较基线显著降低 (P<0.01;图 1);研究结束时阿格列汀组患者双侧颈动脉 IMT 最大值较基线的改善显著大于常规治疗组 (P<0.001;P<0.05;图 2)10。综上,对于无 CVD 病史的 T2DM 患者,阿格列汀可显著延缓其动脉硬化进程,表现出 CV 保护作用。


图 1  阿格列汀组颈动脉 IMT 平均值较基线显著降低 (注:*P<0.01vs. 基线)

图 2  阿格列汀组左右侧颈动脉 IMT 最大值较基线的改善显著大于常规组(注:* P<0.001 vs. 基线;#P<0.05 vs. 基线)

 

两大途径,是阿格列汀「心保护」的重要机制

从 UKPDS 研究来看,早期强化降糖治疗能在一定程度上降低 CVD 风险 17。而阿格列汀表现出的 CV 保护效应,是否与降糖效应直接有关呢?

在 SPEAD-A 研究中,患者在基线已获得相对良好的血糖控制。在治疗终点,HbA1c 的变化与颈动脉 IMT 平均值、右侧颈动脉 IMT 最大值的变化仅有轻微相关性 (r =-0.18,P<0.05),与左侧颈动脉 IMT 最大值的变化无相关性 (r =-0.12,P = NS)。在校正 HbA1c 自基线的变化上,与常规组相比,阿格列汀治疗组仍能延缓动脉粥样硬化进程。此外,按照 HbA1c 自基线的变化进行配对的事后分析显示,颈动脉 IMT 平均值和右侧颈动脉 IMT 最大值依然较常规组显著下降。以上说明,阿格列汀的降糖效应不能作为其延缓动脉粥样硬化的解释 10

目前 DPP-4i 的 CV 保护机制并不明确,推测其可能通过胰高血糖素样肽-1(GLP-1) 和非 GLP-1 两种途径来实现。在 GLP-1 途径上,DPP-4i 提高体内 GLP-1 的浓度,而 GLP-1 对血管内皮细胞功能和心肌细胞具有直接改善和保护作用 17,18。不同 DPP-4i 对 GLP-1 升高的倍数之间存在差异性,阿格列汀治疗可使血浆中 GLP-1 水平升高 3-4 倍,作用更为显著 19

DPP-4 的其他底物众多,包括 P 物质、基质细胞衍生因子-1α(SDF-1α)、脑利钠肽(BNP)等 18,它们本身具有心血管保护效应 20。P 物质能促进内皮细胞释放内皮依赖性血管舒张因子 NO21;体内、外研究显示,SDF-1α能促进内皮祖细胞的聚集和促进血管生成 22;BNP 可促尿钠排泄、舒张血管和拮抗醛固酮,显著改善心室功能和结构 17,18,23。而阿格列汀通过抑制 DPP-4 的活性,来增加上述底物的浓度,最终产生 CV 保护效应,这是非 GLP-1 途径。

此外,胰岛素抵抗时,胰岛素信号通路受损可导致血脂异常,进而促进动脉粥样硬化的形成 14,15。研究表明,阿格列汀还可改善胰岛素抵抗及降低血脂水平 24,25,这或许是其延缓动脉粥样硬化的另一种机制。

值得注意的是,SPEAD-A 研究中获益的人群既往无 CVD 史,提示尽早起始阿格列汀治疗可能将使 CV 获益更显著。

小结

动脉粥样硬化是引起 CVD 的基本病理基础,T2DM 能通过多种途径促进动脉粥样硬化进程。SPEAD-A 研究表明,DPP-4i 阿格列汀可有效地延缓既往无 CVD 史的 T2DM 患者动脉粥样硬化进程。但阿格列汀的 CV 保护机制目前并不明确,推测其可能通过 GLP-1 途径和非 GLP-1 途径发挥多重 CV 保护作用。此外,阿格列汀还可能改善胰岛素抵抗、改善血脂谱等途径延缓动脉粥样硬化进程。所以,对于 T2DM 患者尽早起始阿格列汀治疗,或使患者 CV 获益更显著。

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SACN.DPP.18.05.4925 有效期至 2019 年 12 月 1 日,该信息仅作医学和科研参考,赛诺菲不建议以任何所批准的处方信息不符的方式使用本品。本材料仅供医疗卫生专业人士使用

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受益匪浅
发表于 2018-08-17
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受益匪浅
发表于 2018-08-03
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受益匪浅
发表于 2018-08-03
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学习了
发表于 2018-07-26
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发表于 2018-06-15
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发表于 2018-05-30
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