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实现中国慢乙肝治疗目标,更进一步

  • 时间:2018-10-23
  • 来源:丁香园
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2018 年中华医学会肝病学分会学术年会于 10 月 11 日-14 日在厦门召开。此会是我国肝病领域年度最重要的学术盛会,慢性乙型肝炎作为我国肝病的最重负担之一,仍然是本次会议的焦点以及热点问题。对于慢乙肝的治疗,国内外指南均已达成基础共识,但为了更好实现减少中点事件,尤其 HCC 的发生,仍需更优方案指导临床。在此次会议上,由徐小元教授作为主席,南月敏教授作为讲者,对中国乙肝的现状,目标,推荐药物临床研究等方面进行综合分析,提出了满足中国慢乙肝治疗多种要求的临床优选方案。

消除乙肝,任重道远—我国慢乙肝现状及目标 

目前,我国乙肝发病人数占各型病毒性肝炎发病人数比例高达 80.3%,位居第一[1]

我国十分重视对慢乙肝的防治以及管理,多年来不断制定更新用于指导临床实践的指南。在最新版 2015《慢性乙型肝炎防治指南》对疾病治疗目标做出明确的描述:最大限度地长期抑制 HBV 复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC 及其他并发症的发生,从而改善生活质量并延长生存时间[2]。因此,CHB 治疗的关键,既快速强效的实现病毒的抑制,更要关注远期疾病进展,降低终末期事件的发生风险,即减少肝癌,肝移植以及肝脏疾病导致的死亡的发生。

慢乙肝的个体化抗病毒治疗需要考虑多种因素,例如:患者类型(初始还是经治)、基线病毒载量的高低、是否存在高耐药风险、是否合并肝硬化、是否在育龄期、患者家庭经济情况、药物可及性以及依从性等。

指南一线药物之间的比较:替诺福韦 VS 恩替卡韦 

对于各指南都推荐作为一线抗病毒药物的替诺福韦与恩替卡韦,到底谁更能满足中国慢乙肝患者多样化的需求?下面从疗效、安全、经济三个方向进行综合分析及讲解。

· TDF 疗效佳——强效抗病毒

高病毒载量是不良肝脏事件进展发生的重要危险因素之一,因此强效抑制病毒是重中之重。中国Ⅲ期研究:韦瑞德治疗中国初治 CHB 患者 240 周,95.5% 以上的患者达到 HBV DNA<400 拷贝/ml,研究结果如图1[3]。一项混合治疗对比荟萃分析结果显示,慢乙肝患者应用 TDF 治疗,降低 HBV DNA 的疗效优于其他四种核苷类似物(NAs),其中包括 ETV[4];对于 TDF 与 ETV 的头对头比较,一项纳入 345 例慢乙肝初治患者的研究给出结论:HBeAg 阳性患者中,TDF 的抑制病毒效力优于 ETV(P = 0.035);基线 HBV DNA>6log10 IU/mL 的 HBeAg 阳性患者中,TDF 的抑制病毒效力优于 ETV(P = 0.012),结果如图2[5]

· TDF 疗效佳——零耐药

使用 NAs 进行抗病毒治疗的地位毋庸置疑,而其面临的最大挑战之一就是耐药问题。除 TDF 外, 其它 4 种已在中国上市的 NAs——LAM、ADV、LDT、ETV 均已发现耐药。迄今为止,未发现 TDF 相关耐药,研究结果如图3[6-9]

· TDF 疗效佳——逆转肝硬化

对韦瑞德中国 3 期进行亚组分析,96 例基线肝硬化患者(Ishak 评分 5-6)中,经韦瑞德治疗 5 年,74%(71/96)肝硬化逆转;58%(56/96)的患者 Ishak 评分减少 3 分以上,结果如图 4 所示。在此处肝硬化逆转的定义为基线肝硬化患者治疗后 Ishak 评分下降 ≥ 1 分且组织学检测已无肝硬化[10]

· TDF 疗效佳——降低 HCC

近期由 Choi J 等人发表在《JAMA oncology》的研究评估了 ETV、TDF 与肝细胞癌(HCC)发展之间的关系。该全国性人群队列临床结果:TDF 组的 HCC 年发生率(0.64/100 人年 [PY])明显低于恩替卡韦组(1.06/100 PY)。通过多变量校正分析,与 ETV 相比,TDF 治疗与 HCC 风险明显更低(风险比 [HR] 0.61;95% CI 0.54-0.70)和全因死亡或移植风险明显更低(HR 0.77;95% CI 0.65-0.92)有关。在包括 10923 对患者的倾向评分匹配人群队列中,与 ETV 组相比,TDF 组也显现出明显更低的 HCC 风险(HR 0.62;95% CI 0.54-0.70)。在验证医院队列中,869 对患者进行配对倾向评分也显现出相同的结果(HR 0.68;95% CI 0.46-0.99)。这项研究表明,在基于人群的成人 CHB 队列中,与 ETV 相比,TDF 治疗 CHB 患者 HCC 发生风险显著降低[11]

· 肾脏安全性无差异——TDF VS ETV

Anna Lok 教授在 2016 年发表的一篇有关应用不同抗病毒治疗方案的成人慢乙肝患者的系统回顾与荟萃分析,结果显示,TDF 与 ETV 在肾脏安全性或低磷血症方面无统计学差异[12-16],如表 1 所示。

· 肾脏安全性无差异 ——TDF VS TAF

一项纳入 11 项比较 TAF 与 TDF 的随机对照研究(其中 9 项为 HIV-1 患者中的研究,2 项为 HBV 患者中的研究, 共涉及 8111 例患者)显示,当不联合使用利托那韦及可比司他时,TDF 与 TAF 的肾安全性(因肾安全性造成停药)的差异并不显著[17]

· TDF 长期治疗:肾脏相关问题可防可治

使用韦瑞德长期治疗,肾脏相关问题可防可治。对于肾脏安全的良好的临床管理,可通过基线评估、治疗中监测、问题及处理三个步骤完成。对于问题与处理具体建议如下:(1) 合理用药引起的血磷降低与血肌酐升高少见;(2) 单药治疗下,肾脏-骨骼损害罕见,停药或减小药物剂量后即可恢复[18];(3) 若连续 2 次检测血磷<2.5 mg/dl,综合血磷水平及症状决定是否补磷[19,20];(4) 血肌酐升高根据患者肾功能及说明书调整用药剂量[21]

· TDF 生殖安全性更可靠——耐受性良好

根据体表面积比较,在大鼠中以相当于人 10 倍的剂量给予 TDF,雄性大鼠在交配前连续 28 天给予药物、雌性大鼠在交配前 15 天到妊娠第 7 天连续给药,结果显示替诺福韦对生育能力、交配行为和早期胚胎发育均未见影响[21] 而 ETV 在动物生殖研究中显示出相关生殖毒性[22]

· 原研韦瑞德,性价比之选

对于慢乙肝患者的抗病毒治疗,推荐用药疗程都比较长,有些患者还会面临终生用药。因此,经济合理的药物价格是需要考虑的因素之一。原研产品韦瑞德仅售 490 元/盒,折算到日均治疗费用仅需 16.3 元,且进入 2017 版国家医保目录。原研产品韦瑞德的卓越疗效合并极具竞争力的价格,这无疑为广大的中国患者带来福音。

韦瑞德:中国慢乙肝治疗优选 

韦瑞德已发表诸多研究,无论是初治、肝硬化、耐药、应答不佳、基线高载量或是特殊人群,都在疗效与安全性等方面进行了验证,充分满足各种类型的慢乙肝患者多样化需求。韦瑞德强效抗病毒、0 耐药、逆转肝硬化、降低 HCC 发生率;具有良好的耐受性;性价比高,可及性好,是当之无愧的中国慢乙肝的治疗优选。

 

参考文献:

[1]. 刘小畅, 赵婷, 赵志梅, 等. 中国居民病毒性肝炎流行趋势分析 [J]. 预防医学, 2018(5).

[2]. 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2015 年版)[J]. 中国肝脏病杂志(电子版), 2015(3):1-18.

[3]. Jinlin Hou, Zhiliang Gao, Qing Xie, et al. 240 weeks tenofovir disoproxil fumarate monotherapy in Chinese patients with chronic hepatitis B. 2017 APASL, Shanghai, oral presentation.

[4]. Wiens A, Lenzi L, Venson R, et al. Comparative Efficacy of Oral Nucleoside or Nucleotide Analog Monotherapy Used in Chronic Hepatitis B: A Mixed-Treatment Comparison Meta-analysis. Pharmacotherapy, 2013, 33(2): 144-151.

[5]. Ji W P, Kwak K M, Kim S E, et al. Comparison of the long-term efficacy between entecavir and tenofovir in treatment- naïve chronic hepatitis B patients. Bmc Gastroenterology, 2017, 17(1):39.

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[9]. Marcellin P et al. Long Term Treatment with Tenofovir Disoproxil Fumarate for Chronic Hepatitis B Infection is Safe and Well Tolerated and Associated with Durable Virologic Response with no Detectable Resistance: 8 Year Results from Two Phase 3 Trials. Hepatology, Volume 60, Number 4 (suppl) AASLD Abstracts 229.

[10]. Marcellin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet. 2013;381(9865):468-75.

[11]. Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B: a Korean nationwide cohort study [published online September 27, 2018]. JAMAOncol.

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[19]. Lee Goldman, Andrew I. Schafer. GOLDMAN’s CECIL MEDICINE (Edition 24th). 2013.

[20]. Karl Skorecki, Glenn M. Chertow, Philip A. Marsden. BRENNER & RECTOR’s THE KIDNEY (Edition 10th). 2015.

[21]. 韦瑞德说明书.

[22]. 博路定说明书.

 

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