乙肝疾病图书馆
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2018AASLD:替诺福韦显著降低肝硬度—中国 IV 期临床研究

  • 时间:2018-11-26
  • 来源:丁香园
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2018 年 11 月 9 日至 13 日,美国肝病研究学会年会(AASLD)于美国旧金山召开。该会作为肝病疾病领域最具含金量的学术盛会之一,得到了全世界学者的广泛关注。肝病领域的学术专家借此平台发表了大量研究的最新进展,其中不乏高水平的中国研究,这些研究对中国肝病的临床管理具有重要指导意义。

 

替诺福韦是否可以改善中国肝硬化? 

慢性乙型肝炎(CHB)感染是全球性健康问题,世界范围内约 2.57 亿人感染乙型肝炎病毒(HBV);而中国乙肝 HBsAg 携带者约有 1 亿 4 千万,在这些人中,每年约有 30 万人死于肝硬化和肝癌 1。替诺福韦富马酸二吡呋酯(Tenofovir disoproxil fumarate, TDF)因具有强效抗病毒,零耐药等优点,成为全球各大权威指南推荐的初治和经治慢乙肝患者一线抗病毒药物。一项长期研究的结果表明 2,TDF 长期治疗超过 5 年,可以有效改善慢乙肝患者肝纤维化程度,逆转肝硬化。国内鲜有关于重度纤维化或肝硬化的 CHB 患者经 TDF 治疗后,肝脏硬度测量(LSM)变化及改善纤维化分期改变的相关因素的研究数据。基于此背景,一项由 2015 年 3 月开始,还在进行中的前瞻性、开放标签、多中心中国 IV 期临床研究 3,对此问题进行了深入探究。

替诺福韦治疗 96 周显著降低肝硬度 

本研究共纳入 195 例代偿肝硬化或重度肝纤维化患者,其平均年龄为 43.3 岁。基线 LSM 分析,37.4% 的患者确诊为重度肝纤维化,36.9% 确诊为肝硬化;其余 25.7% 通过病理学方法诊断为重度肝纤维化或肝硬化。

入组患者接受 TDF 治疗后,前 24 周 LSM 快速下降;其后速率变缓,但持续保持下降趋势。治疗 96 周,重度纤维化患者 LSM 较基线 12.9KPa 平均下降至 8.6KPa,代偿性肝硬化患者较基线 20.1KPa 下降至 12.4KPa,两者平均变化百分比分别为-32.9% 和-37.6%(p<0.001),如图 1。总体来看,44% 的患者纤维化分期改善 ≥ 2 个阶段,且 96 周时已无重度纤维化或肝硬化,如图 2。

图 1.TDF 治疗期间不同患者 LSM 变化
肝硬化:LSM ≥ 12.0 kpa(ALT ≤ ULN)或 LSM ≥ 17.5 kpa(ALT>ULN)
重度肝纤维化: 9 kpa ≤ LSM<12 kpa(ALT ≤ ULN)或 12.4 kpa ≤ LSM<17.5kPa

图 2.TDF 治疗期间不同患者肝纤维化分期改变

LSM 分期:LSM <7.4 kPa,7.4 ≤ LSM<9.4 kPa,9.4 ≤ LSM<12.4 kPa,12.4 ≤ LSM<17.5 kPa,LSM ≥ 17.5kPa(基线 ALT>ULN); LSM<6.0 kPa, 6.0 ≤ LSM<9.0 kPa, 9.0 ≤ LSM<12.0 kPa, LSM ≥ 12.0 kPa(基线 ALT ≤ ULN);

使用单变量分析方法分析发现:

·  年龄 ≤ 40 岁和基线 LSM 水平高与纤维化分期改善相关(如表 1);

·  而基线 ALT 水平,第 24 周或第 48 周 ALT 复常均对纤维化改善无显著影响(如表 1)。

 

表 1. 纤维化改变相关因素
 

替诺福韦治疗 96 周有效性和安全性良好 

在该研究中,TDF 治疗 96 周,患者病毒学应答比例达到 88.8%(n = 167/188,HBV DNA <20 IU/mL)。入组患者基线平均病毒载量为 5.6 Log10 IU/mL,治疗 12 周下降至 2.1 Log10 IU/mL,96 周下降至 1.3 Log10 IU/mL 。

此外,TDF 治疗至 96 周,其它相关指标情况如下:基线 99 例患者 ALT 高于正常值上限患者复常率为 66%(n = 64/97);e 抗原消失和转换的结果分别为 33%(n = 31/94)和 14.9%(n = 14/94),但无人发生 s 抗原消失或转换;3 例患者 (1.5%)发生肝细胞癌(HCC), 他们的基线 LSM 分别为 14 kPa(n = 2)和 19.3 kPa(n = 1)。

本研究观察到的安全性和耐受性与已知符合。治疗期间,患者 eGFR 值稳定,即无患者(定义为连续两次访问)血清肌酐较基线增加 0.5 mg/dL 或肌酐清除率<50 mL/min,如图 3 所示。

图3.TDF治疗期间eGFR稳定

TDF:中国重度肝纤维化和代偿性肝硬化患者的信心之选 

这项中国 IV 期临床研究结果证明,对于重度肝纤维化及代偿期肝硬化患者,TDF 治疗超过 2 年可显著降低 LSM。此外,年龄较小(<40 岁)和较高的基线 LSM 水平与纤维化分期改善呈正相关;而基线 ALT 水平和 ALT 复常对肝纤维化分期改善无显著影响。

肝硬度水平的下降对控制疾病进展,改善远期预后意义重大;该研究基于中国患者,数据覆盖庞大,设计缜密,统计科学,为临床指导再添有力证据——TDF 是中国重度肝纤维化和代偿性肝硬化患者的信心之选。

 

参考文献:

1. World Health Organization. Hepatitis B Fact Sheet. Geneva: WHO, 2017. Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/. Last accessed 02 September 2018

2. Marcellin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet. 13; 381: 468–75. 

3. Lai Wei, Jia Shang, Qing Xie, et al. On-Treatment ALT Normalization Has No Statistical Significant Impact on Liver Stiffness Regression in Chinese Chronic Hepatitis B Patients with Advanced Fibrosis or Cirrhosis Receiving Tenofovir Disoproxil Fumarate Therapy. AASLD.2018. Hepatology, 68, 1 (SUPPL); 229A, Abs 384.

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CNRX/TDF/0891/18 有效期至 2020 年 11 月

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