乙肝疾病图书馆
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聚焦 2018AASLD——MDR 挽救治疗,药不在多,一个就够

  • 时间:2018-11-26
  • 来源:丁香园
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美国肝病研究学会年会 (AASLD) 是目前世界上最大且最权威的肝病学会议之一。2018 年 11 月 9 日至 13 日 AASLD 于美国旧金山盛大召开。慢性乙型肝炎相关疾病作为肝病领域尚未攻克的治愈难题,依旧受到了高度关注。在本次会议中,有许多乙肝领域的最新研究结果发表,对临床实践具有重要指导意义。

 

多药耐药仍是慢乙肝治疗的最大挑战之一 

使用核苷(酸)类似物(NAs)进行抗病毒治疗已成为慢性乙型肝炎(CHB)患者治疗的临床管理共识,但是,使用 NAs 治疗往往无法避开一个话题——耐药,而多药耐药则是最严重的 NAs 耐药情况。所谓多药耐药,是指至少对两种不同类别的核苷(酸)类似物(NAs)耐药 [1]。2018 年美肝指南对各种 NAs 耐药挽救治疗做出了如下推荐(见表 1)。在该指南中,已明确推荐 TDF 单药作为多药耐药患者挽救治疗方案。

针对多药耐药的挽救治疗,TDF 单药与基于 TDF 的联合用药两种方案的疗效评估与比较,在本次 AASLD 中也有了进一步的研究补充。

抗病毒效果:TDF 单药治疗不劣于 TDF 联合治疗 

​由 Hye Won Lee 等发起的一项多中心、前瞻性的世界队列 [3],评估了 TDF 单药和基于 TDF 的联合治疗作为多重耐药慢乙肝患者(MDR CHB)挽救治疗方案的疗效。研究共纳入 423 例 MDR CHB 患者,分为 TDF 单药治疗(174, 41.1%)和基于 TDF 的联合治疗(249,58.9%)两组进行病毒学应答的比较(VR:HBV DNA<20IU/mL)。

两组患者累积病毒学应答率在随访的各个时间点并没有观察到明显差异(如图 1)。此外,240 周时两组 e 抗原与 s 抗原的消失率结果相似。经分析,MDR CHB 患者实现病毒学应答的预测因子有:基线血清 HBV DNA< 4.0 log10 IU/mL(HR 2.478, 95% CI 1.959−3.135, P < 0.001)和非 ADV 耐药突变(HR 1.570, 95% CI 1.279−1.926, P <0.001)。

另一项多中心前瞻性队列研究 [4],纳入了 236 例 MDR CHB 患者。入组患者基线平均 HBV DNA 水平为 4.2±1.6 log IU/mL。患者基线基因型耐药检测结果如下:左旋核苷类似物 (L-NA)+ADV(79 例), L-NA+ETV (106 例), L-NA+ADV+ETV (51 例)。其中,接受 TDF 单药治疗的患者有 52 例(22%),接受以 TDF 为基础的联合治疗患者有 184 例(78%),具体治疗方案 :TDF+ETV 1 mg (171, 72.5 %), TDF+ETV 0.5 mg (7,3.0 %),  TDF+L-NA (6, 3.0 %)。治疗至第 5 年,TDF 单药和以 TDF 为基础联合治疗两组患者病毒学应答率(HBV DNA<20IU/ml)并无显著差异 (87.5% vs. 93.0 %, P = 0.493);并且,第 3 年与第 5 年,TDF 单药治疗和联合治疗组的累积 VR 率无显著差异,且考虑到 95% 置信区间(不含 10% 非劣效性界值),单药组不劣于联合组(如表 2)。

以上研究结果表明,对于 MDR CHB 患者,长期使用 TDF 单药治疗的抗病毒疗效不劣于使用以 TDF 为基础的联合治疗。

TDF 单药治疗疗效可达 5 年[5] 

Jonggi Choi 教授等人发起的一项相关研究,旨在探索延长这类患者 TDF 单药治疗时间是否安全且增加病毒学应答率,研究的主要终点定义为 48 周血清 HBV DNA<15IU/mL。该研究,共入组 192 例对 ETV 和/或 ADV 耐药的患者,并随机接受 TDF 单药(95 例),或 TDF+ETV 联合治疗(97 例)。入组持续 48 周,形成 TDF-TDF 和 TDF+ETV-TDF 两组,最终有 176 例患者完成 240 周治疗。

ITT 分析 48 周血清病毒载量,TDF-TDF,(TDF+ETV)-TDF 两组分别有 66.3% 和 68.0% 达到主要治疗终点(P = 0.80)。第 240 周总患者的实现 VR 的比例较 48 周有显著增加,达到 78.6%(P = 0.003),且两组之间没有显著差异(p = 0.92),结果如图 2。通过实际处理分析,治疗至 240 周,85.5% 的患者病毒学转阴(HBV DNA <15IU/ml)。240 周统计其他临床结果如表 3 所示。

研究结果提示,TDF 单药治疗疗效可长达 240 周,为大量 MDR CHB 患者提供病毒学应答的增长率。

TDF 单药治疗可有效挽救慢乙肝患者多药耐药 

回顾中国慢乙肝治疗及用药发展历程,早期大量患者使用耐药屏障较低的 NAs,使其很容易发生耐药突变。而经治耐药往往会让患者对其他 NAs 敏感度降低,进一步引起多药耐药。对于多药耐药的挽救治疗方案,发表于 AASLD 的多项研究结果均支持 TDF 单药治疗可有效挽救慢乙肝患者的多药耐药。除了疗效的保障,TDF 单药治疗更为便利和经济,可大大提高患者用药依从性,是多药耐药慢乙肝患者的首选治疗方案。

 

参考文献:

[1]. 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2015 年版)[J]. 中国肝脏病杂志(电子版), 2015(3):1-18.

[2]. Terrault N A , Lok A S , Mcmahon B J , et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4).

[3]. Hye Won Lee, Junyong Park, Jin-Woo Lee, et al. Long-Term Efficacy of Tenofovir Disoproxil Fumarate Monotherapyfor Multidrug-Resistant Chronic Hepatitis B. AASLD.2018. Hepatology, 68, 1 (SUPPL); 233A, Abs 391.

[4]. Hyung Joon Yim, Sang Jun Suh, Young Kul Jung, et al. Tenofovir-Based Combination Therapy or Monotherapy for Multi-Drug Resistant Chronic Hepatitis B; Five Year Follow-up Data of Multicenter Prospective Cohort Study (Final results). AASLD.2018. Hepatology, 68, 1 (SUPPL); 237A, Abs 398.

[5]. Jonggi Choi, Young-Suk Lim, Yung Sang Lee, et al. Monotherapy with Tenofovir Disoproxil Fumarate for Multiple Drug-Resistant Chronic Hepatitis B: Results of 5-Year Clinical Trial. AASLD.2018. Hepatology, 68, 1 (SUPPL); 245A, Abs 412. 

 

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