2018年欧洲儿科内分泌学会年会(ESPE)将于9月27-29日在希腊雅典召开，性早熟是儿科内分泌常见疾病，近年来，世界范围内青春期启动年龄有逐渐提前趋势，性早熟发生率明显增加，今年，诸多学者对性早熟的发病机制进行了深入研究。本次ESPE大会将针对性早熟的遗传学机制、神经源性器质性病变对性早熟的影响等热点领域，与国内外大咖进行探讨交流，请参考如下相关日程信息：
在此次盛会来临之前，让我们先一起回顾下2018年关于性早熟的发病机制方面有哪些最新的文献报道吧！
单基因变异与性早熟
涉及青春期启动的因素仍然知之甚少，全基因组关联研究已经确定了数百个影响性别和不同种族群体青春期启动时间的基因。已发现数个单基因与早熟和青春期延迟有关。例如，新近有学者在散发性和家族性CPP病例中确定了kisspeptin系统，MKRN3和DLK1基因突变[1]，提示性早熟的发病可能与上述基因变异相关。这些遗传基因影响青春期启动时间的潜在机制可能包括对GnRH神经元网络的发育和功能以及终末器官的反应性的影响[2]。本次ESPE大会亦将对青春期启动时间的遗传决定因素进行深入的探讨。
图1 青春期启动的遗传学机制
图2 青春期启动的生物学机制
男孩性早熟的神经源性病变发生率尚存争议
Topor LS等[2]对2001 - 2010年美国Alpert医学院附属儿童医院接诊的50例中枢性性早熟（CPP）男孩临床资料进行回顾性分析，其平均发病年龄仅7.31岁，且大多在发病后1年左右才就诊，此时30%已达青春期中后期，男孩主要是非西班牙裔白人，64％合并超重/肥胖。32例男孩患有神经源性CPP（CNS-CPP）（占64％），其中I型神经纤维瘤病最常见。该研究结果与以往报道一致，认为男孩CPP的主要病因仍为神经源性，CPP男孩诊断中应重视神经影像学检查[3]。
然而，Yoon JS等今年4月的一项研究结果[4]表明，2003-2016年间，韩国138例CPP男孩中，128例（93%）鞍区MRI提示正常，仅10例男孩（7%）发现轻度脑部异常，且未发现病理性脑损伤，无神经系统症状，均不需特殊治疗。该研究报道的发病率远低于以往国际上报道的CPP男孩神经系统病变患病率，因此，需要在全球范围内重新评估男性CPP患儿的病理性脑损伤的患病率。
不健康饮食模式可能与性早熟发病相关
为调查儿童饮食模式与性早熟的关系，上海儿童医学中心通过多阶段分层整群随机抽样对上海儿童进行了横断面研究[5]，建立“传统饮食（以蔬菜、水果、肉类及海鲜为主）”，“不健康饮食（以甜食/零食、饮料和油炸食品为主）”和“蛋白质饮食（以奶制品及蛋白粉为主）”三种饮食模式，使用简化食物频率问卷（FFQ）进行评估，采用Logistic回归分析评估膳食模式与性早熟之间的关联。结果发现校正性别、BMI等影响因素后，“传统饮食”和“蛋白质饮食”模式均与性早熟无关。而“不健康饮食”模式与男孩性早熟（OR = 1.24,95％CI = 1.02-1.51）和女孩性早熟（OR = 1.31,95％CI = 1.10-1.56）均呈显著正相关。在校正年龄和BMI后，“不健康饮食”模式仍与女孩性早熟保持正相关（OR = 1.25,95％CI = 1.04-1.49），表明饮食模式与上海儿童的性早熟相关。
内分泌干扰物可能增加女孩性早熟发生率
除饮食因素外，双酚A（BPA）是一种众所周知且广泛使用的内分泌干扰物，Chen Y 等[6]在2011年7月至2012年9月期间在中国上海进行了1：1匹配的病例对照研究。该研究纳入136名学龄ICPP女童（6至9岁）和136名年龄和体重匹配的对照组女童，发现ICPP和对照组的尿BPA中位浓度分别为6.35和1.17μg/ g肌酐（p <0.001）。调整混杂因素后，与BPA浓度最低者相比，最高浓度者ICPP发生率增加9.08倍（OR=9.08）（95％CI：2.83- 29.15）。在ICPP组中，尿BPA浓度和峰值FSH水平之间存在负相关。该研究结果表明，BPA暴露与学龄期女孩患ICPP发生率增加有关，其机制可能归因于相对较低的FSH水平可导致其对垂体的负反馈抑制作用减弱有关。
邻苯二甲酸酯是另一种与性早熟密切相关的内分泌干扰物，它具有内在的雌激素活性或增加内源性激素水平。Hashemipour M等[7]检测了87名性早熟患儿和63名年龄和性别匹配的对照女孩7种血浆邻苯二甲酸酯代谢物水平。性早熟女孩的邻苯二甲酸二乙酯（DEHP）代谢物水平显着高于对照组（p <0.05）。30.1％的性早熟女孩和12.2％的对照者在童年时期玩塑料玩具时间超过2小时/天。65.1％的性早熟女孩和32.8％的对照者经常使用化妆品。性早熟女孩瓶装水和饮料的消费量比对照组高出约两倍。瓶装器具消耗量与四种邻苯二甲酸酯代谢物的血浆浓度之间存在正相关关系。两组间食用海鲜的频率无显着差异。该研究结果证实邻苯二甲酸酯暴露与女孩性早熟发病率呈正相关，控制和减少儿童接触邻苯二甲酸酯尤为重要。
性早熟的发病机制复杂，包括遗传学与环境因素的共同作用，深入探讨性早熟的发病机制，将有助于对性早熟进行针对性的预防和干预。2018年ESPE大会即将召开，届时大会对青春期启动的遗传学机制、病因学研究等热点领域进行探讨，期待大会能够为我们带来更为深入的性早熟病因研究报道！
参考文献
[1] Aguirre RS, Eugster EA. Central precocious puberty: From genetics to treatment. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018; 32(4):343-354.
[2] Zhu J, Kusa TO, Chan YM. Genetics of pubertal timing. Curr Opin Pediatr. 2018;30(4):532-540.
[3] Topor LS, Bowerman K, Machan JT, Gilbert CL, Kangarloo T, Shaw ND. Central precocious puberty in Boston boys: A 10-year single center experience. PLoS One. 2018;13(6):e0199019.
[4] Yoon JS, So CH, Lee HS, Lim JS, Hwang JS. The prevalence of brain abnormalities in boys with central precocious puberty may be overestimated. PLoS One. 2018 Apr 3;13(4):e0195209.
[5] Chen C, Chen Y, Zhang Y, Sun W, Jiang Y, Song Y, Zhu Q, Mei H, Wang X, Liu S, Jiang F. Association between Dietary Patterns and Precocious Puberty in Children: A Population-Based Study. Int J Endocrinol. doi: 10.1155/2018/4528704.
[6] Chen Y, Wang Y, Ding G, Tian Y, Zhou Z, Wang X, Shen L, Huang H. Association between bisphenol a exposure and idiopathic central precocious puberty (ICPP) among school-aged girls in Shanghai, China. Environ Int. 2018;115:410-416.
[7] Hashemipour M, Kelishadi R, Amin MM, Ebrahim K. Is there any association between phthalate exposure and precocious puberty in girls? Environ Sci Pollut Res Int. 2018;25(14):13589-13596.
注：本文旨在为医学专业人士提供儿科内分泌领域的新进展，仅供医学专业人士阅览之用。文中内容不能取代专业的医疗指导，也不应视为诊疗建议。医学专业人士在对文中涉及到的任何药品进行处方时，应严格遵守该药品在中国批准使用的说明书。益普生不承担任何相应的有关责任。