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2021 年 9 月 22~26 日，第 59 届欧洲儿科内分泌学会年会（ESPE）在线上盛大开幕。本次大会在全新的交互式虚拟平台举行，关注儿科内分泌学领域相关的糖尿病、甲状腺疾病、肥胖、儿童生长发育与性早熟等领域，为全球专家提供最新的治疗思路、临床最佳实践和前沿研究的最新信息。本次会议主题为「通过合作、发现和创新实现终身内分泌护理」。今年的 ESPE 大会特别关注了基因组学研究中的一些激动人心的发现，这些发现为临床带来了新的个性化方法和技术，从而改善患儿的预后。其中，关于性早熟的新遗传原因、基因序列分析和家族性性早熟基因变异等最新研究成果，均有重点报道。丁香园携手益普生公司邀请国内知名专家，聚焦此次大会精彩内容，分享前沿学术热点。

 

会议期间，福建医科大学附属福州儿童医院陈瑞敏主任接受了丁香园专访，就中枢性性早熟的遗传学及临床识别方面的最新资讯做了精彩的学术分享。

 

DXY: 尊敬的陈瑞敏教授，您好！第 59 届欧洲儿科内分泌学会的年会（ESPE）已成功召开，本届盛会是以全新的交互式虚拟平台方式在线观看的。世界各地的儿科专家共同聚焦儿科内分泌最新进展。请您谈谈本次 2021 ESPE 年会中对于儿童生长发育的学术内容，您主要关注了哪些话题？

 

陈瑞敏教授：今年的 ESPE 会议涵盖了很多前沿的科学项目，主要的议程包括杰出国际演讲者主持的全会以及专题讲座，由世界知名执业临床医生主持的会见专家，以及「我怎么做」环节，旨在重新评估现有方法和诊治流程的辩论会，拓宽了现有的临床思路和研究视野，整个科学项目充满互动的元素，保持专家学者的深度参与。儿童生长发育相关的话题一直是我们内分泌临床实践中亟待解决的、希望有所突破的。我特别关注的是儿童性早熟尤其是性早熟遗传病因方面的进展，比如家族性性早熟 MKRN3 和 DLK1 基因序列分析。

 

DXY: 您对儿童性早熟和生长发育类疾病有着丰富的临床诊疗经验，也始终关注这方面的最新前沿资讯，您认为对于儿童性早熟的家族性遗传原因，应如何准确地鉴别呢？

 

陈瑞敏教授： 中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）的主要遗传原因是父系遗传的 MKRN3 基因缺乏。本次大会特别探讨了家族性性早熟的新遗传病因的鉴别以及对 MKRN3 和 DLK1 基因序列的分析。

 

一项研究通过对家族性和非家族性不同人群基因测序，发现了家族性致病性 MKRN3 基因变异。另一项观察性研究则揭示了 MKRN3 和 DLK1 基因在家族性 CPP 病例中相关的序列变异及病因，这些变异均源自其父亲。因此，在无致病变异的患者中进行二代测序分析，可能有助于解释家族性 CPP 新的基因及其关系。此外，会议还报道了家族性中枢性性早熟 MKRN3 基因变异可以高达 46%， 26 个病人中有 13 个可以检测到这个基因变异，而散发的病例仅仅检测到 0.4%。根据一位巴西专家的研究报道，引用 JCEM 的一项多种族的队列研究，共 716 例病人，来自 36 个家庭，有 45 个 CPP 患者，其中有 18 个功能缺失性突变，8 个严重的变异，这些病人的骨龄超前更多，LH 峰值更高。

 

 

DXY: 如您所说，来自父系遗传的 MKRN3 缺乏是 CPP 发病的重要遗传原因，本次大会报道了有关导致中枢性性早熟的 MKRN3 基因的六种全新变异，引发了儿科内分泌领域医生的关注，请您与大家一起分享一下？

 

陈瑞敏教授： 这项研究观察了 10 名患儿及其亲属的特征，结果在 CPP 患儿中发现了 6 个新的 MKRN3 基因突变。这对于早期诊断 CPP 患儿，并进行常规的临床随访，具有重要价值，甚至可以无需进行颅脑 MRI 检查。这 6 种突变都来自于父系遗传，包括患儿的兄弟也是携带者。参考 MKRN3 基因变异，做好 CPP 早期诊断与随访是非常重要的。研究还发现， ICPP 似乎不影响携带 MKRN3 基因变异的男性亲属的终身高，但可能会影响携带该基因突变的女性的成年亲属的终身高。当然，这些相关病例还比较少，还有待于临床进一步的研究。

 

 

DXY: 您可否简单谈谈导致家族性性早熟另一个较为常见的基因 DLK1？

 

陈瑞敏教授： DLK1 基因是父源表达、母系印迹基因。目前认为 DLK1 不仅跟生殖相关，而且跟代谢也密切相关。研究发现 DLK1 缺乏的成人女性，更容易患代谢综合征，如多囊卵巢综合征、2 型糖尿病、肥胖症、高脂血症等。

 

 

DXY: 遗传综合征也可能导致 CPP，您可否介绍一下这次 ESPE 会议相关的内容？

 

陈瑞敏教授： 前面谈到的是单基因病因所导致的 CPP，其实还有一部分遗传病因是跟综合征相关的 CPP，例如：Williams 综合征、Temple 综合征，都可以导致中枢性性早熟。Temple 综合征是一个母系印迹基因，是 14 号染色体长臂 3 区 2 带 2 分带病变所导致，经常表现为出生时身材矮小，喂养困难，语言发育迟缓，小手小脚，头大，面容特殊，神经系统发育落后，这些患儿 90% 甚至 100% 都可能会出现 CPP。所以在临床上，要特别注意对儿童外观的识别，不要忽视其他综合征的诊断。

 

小结

在儿童中枢性性早熟的病因中，遗传因素起到关键性作用。其中，MKRN3 和 DLK1 基因所致性早熟发生率相对较高，最近 MKRN3 基因的六种新的变异，引起了相关领域的广泛关注。目前已有多个家系及散发病例被发现，而且变异越严重，相应的临床症状越明显。部分女性患儿成年后还可能出现代谢综合征、影响终身高。所以，早期的诊断与随访尤为重要。此外，儿科医生还需注意与综合征相关的中枢性性早熟，避免遗漏诊断。

 

 

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