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2021 年第 59 届欧洲儿科内分泌学会（ESPE）年会于 2021 年 9 月 22 日在线上开幕，本次盛会在全新的交互式虚拟平台举行，关注儿科内分泌学领域相关的糖尿病、甲状腺疾病、染色体异常相关疾患，肥胖、儿童生长发育与性早熟等，为全球专家提供了最新治疗方法、临床最佳实践和前沿研究的新进展。本次会议主题为「通过合作、发现和创新实现终身内分泌护理」。今年的 ESPE 大会涵盖诸多儿科内分泌疾病的新进展，其中不乏一些罕见儿科内分泌疾病的最新诊疗数据，非常值得临床参考与探讨。肥胖、体重调节及肥胖与青春期发育、性早熟之间的相关性，是儿童青春期发育阶段备受关注的热点之一。在本次大会上，国际儿科内分泌领域的专家，分享了相关临床案例和新的研究成果。益普生公司借此机会邀请国内知名专家，聚焦此次大会精彩内容，分享学术前沿热点。

 

会议期间，成都市妇女儿童中心医院程昕然教授接受了丁香园专访，就肥胖与儿童青春期发育相关性的再探讨方面的最新资讯做了精彩的学术分享。

 

DXY: 尊敬的程昕然教授，您好，第 59 届欧洲儿科内分泌学会的年会 (ESPE) 已成功召开，本届盛会是以全新的交互式虚拟平台方式在线观看的。世界各地的儿科专家共同聚焦儿科内分泌最新进展。其中，一个长期被关注的话题即肥胖与青春期发育的相关性，再次引发讨论。那么，请您谈谈有关 2021 ESPE 年会中肥胖与儿童青春期发育有关的新的研究成果？

 

程昕然教授：儿童肥胖问题，近年在我国也越来越被重视。在中国肥胖儿童和青少年中，代谢功能紊乱的患病率较高。与此同时，肥胖与儿童青春期发育的很多因素都有关联，急需临床更优化的解决策略。本次 2021 ESPE 大会通过在线视频直播、专题讨论，会议摘要、Poster 及儿科内分泌学年鉴等形式，对以上话题均有涉及，主要体现在以下方面：

 

1、一项为期 20 年的国家登记研究显示，男性乳房发育事件显著增加，且该研究中男孩肥胖发病率增加，提示两者具有相关性。肥胖和性早熟之间的关联，也是这次会议分享的主题之一。

 

2、肥胖性性早熟新的发病机制推测可能与中枢神经酰胺信号介导有关。

 

DXY: 如您刚刚提到的，一项为期 20 年的国家登记研究提示，男性乳房发育事件显著增加，与肥胖具有关联性，由于青春期男孩的生长发育数据一直少于女孩，请您与大家一起分享一下这项研究的背景及结果？

 

程昕然教授： 这项研究是根据丹麦 20 年的登记数据所报告的，从 1998 年至 2017 年，发现男性乳房发育的发生率显著增加。16 岁至 20 岁的青春期后期男性乳房发育发生率增加了 5 倍。肥胖发病率的增加可能是导致男性乳房发育上升的最主要因素。在这里与大家做一个分享：

 

1、男性乳房发育主要有三个高峰期：婴儿期、青春期、老年期。大约 65%～90% 新生儿期的男孩有乳房发育，这与雌激素、孕激素和泌乳素的持续作用有关，通常在出生后几周自行消退，与新生儿血液循环中母体激素的减少相吻合。

 

但部分新生儿期男孩的乳房发育会在婴儿期的前几个月呈持续状态或重新出现，特别是所谓的小青春期期间。这是由于下丘脑-垂体-性腺轴的短暂激活，导致雌激素和雄激素浓度不平衡所引起，通常在出生后一年内自然消退。

 

青春期男性乳房发育的患病率为 22%～68%，大约 50% 青春中期的男孩会受影响。当性激素激增和青春期发育达到从出生以来的最高速度时，就会出现男性乳房发育。其机制可能是由于睾酮的分泌减少，导致雌激素与睾酮比值增加所致。90% 以上症状会在一年内自行消退。

 

2、男性乳房发育的确切机制，至今尚未完全阐明。雌激素、雄激素失衡可能发挥重要作用。乳腺组织含有雌激素和雄激素的受体，雌激素刺激乳腺增生，雄激素抑制乳腺生长和分化。因此，尽管成年男性血液中雌激素浓度与成年女性在卵泡早期的浓度相似，但男性乳房不会发育。即使两种激素浓度正常，但二者比值失衡，也会导致相对雄激素缺乏，或者相对雌激素过量。雌激素过量可能是性腺或肾上腺皮质分泌增加，外周雄激素向雌激素转化增加，或使用外源性雌激素所致。

 

雄激素作用减弱，可能是原发性或继发性雄激素缺乏的结果，少数情况下，也可能是雄激素受体不敏感所致。 此外，雌激素可增加性激素结合球蛋白的浓度，导致游离睾酮浓度更低。雌激素对垂体分泌促黄体生成素的负反馈作用，可进一步加剧雌激素、雄激素平衡的紊乱，进而导致继发性雄激素缺乏。

 

肥胖主要与继发性雄激素缺乏有关，雄激素的芳香化主要发生在脂肪组织中，因此肥胖男性的雌激素和雄激素比值增加。局部过度脂肪化会使男性乳房增大更为明显。饥饿和体重大幅度下降也与男性乳房发育有关，可能会导致继发性雄激素缺乏。另有观点认为，生殖是一种能量消耗较大的活动，身体会根据环境的需要来决定是否有利于生殖。在环境条件较差时，下丘脑-垂体-性腺轴的活动减弱，减少能量消耗，使身体能够适应环境。这也解释了为什么瘦的孩子青春期发育比较晚。

 

另外，在男性乳房发育的青春期男孩中，胰岛素样生长因子和瘦素水平明显增高。瘦素可激活雌激素受体，增加乳腺组织中芳香化酶活性。IGF-1 在青春期男性乳房发育的发病机制中，也有一定作用。

 

3、在这个研究中，关于男性乳房发育的孩子是否应该进行治疗，也给出了一些结论。治疗的手段包括药物治疗和手术治疗。药物治疗主要分为三种：1）阻断雌激素对乳腺的作用；2）抑制雌激素的生成；3）雄激素类似物。手术治疗仅用于不会自然消退，或者经药物治疗无法消退的长期男孩乳房发育，手术的范围和类型取决于乳房增大的程度和脂肪组织的含量。

 

 

DXY: 对于肥胖与儿童青春期发育相关性探究的话题中，CPP 与肥胖的关联性一直被热议，作为我国儿科内分泌领域的权威专家，请您结合临床经验给大家谈一谈肥胖与 CPP 有哪些相互影响？

 

程昕然教授： 中枢性性早熟和儿童肥胖均是临床常见疾病。既往 ESPE 年会中，曾经讨论过 BMI 对儿童青春期启动的影响机制的话题，可见这两个疾病始终被关注。今年 ESPE 对两者之间的关联性也进行了再次探讨。目前认为，儿童肥胖发病率的上升和青春期发育时间的提前存在必然联系，尤其是女孩。可能的机制有：

 

1、肥胖蓄积过多脂肪，脂肪细胞分泌的瘦素可通过调节下丘脑-垂体-性腺轴刺激 kisspeptin/GPR54、GnRH 释放，加速青春期发育。

 

2、肥胖蓄积过多脂肪，脂肪细胞分泌的瘦素可通过调节下丘脑-垂体-性腺轴刺激 kisspeptin/GPR54、GnRH 释放，加速青春期发育。

 

3、肥胖大量产生的炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子、白介素-6 等，也可抑制脂联素，促进孩子青春期的早发育。

 

4、肥胖的孩子易发生胰岛素抵抗，同时也可调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，增加雄激素合成，降低肝脏性激素结合球蛋白，从而提高性激素利用率，促进肾上腺功能出现、阴毛早现和乳房发育等性早熟现象的发生。

 

在 2020 年发表的细胞代谢的杂志上，最新报道的动物实验研究发现了一种新的机制。下丘脑神经酰胺合成在肥胖的雌性大鼠中，对性早熟的诱导起关键作用。神经酰胺是一大类的脂质信号分子，具有重要的代谢调节作用，是瘦素和胃饥饿素中枢神经活动的递质。肥胖可刺激下丘脑室旁核的神经酰胺合成，使其合成增加，从而兴奋交感神经，刺激卵巢发育，导致性早熟的发生。这也是肥胖诱导性早熟发生的重要机制之一。

 

以上机制存在性别差异，与肥胖女孩和肥胖男孩性早熟的流行病学证据是一致的，也就是女孩性早熟的发病率比男孩高很多，造成不一致的原因，有可能与种族、环境、生活习惯等有关。但也有一些研究表明肥胖可以通过调节下丘脑-垂体-性腺轴和下丘脑-垂体-肾上腺轴从而影响肾上腺，肾上腺功能早现的男孩肾上腺雄激素的分泌并没有增多，因为瘦素对肾上腺的影响小。同时观察到瘦素可以抑制睾丸中睾酮的产生，同时脂肪组织芳香化酶可将睾酮转换为雌激素，以上两个因素都可能会导致男孩第二性征的发育出现迟缓，但肥胖男孩由于雌激素产生增多，以及过多的脂肪蓄积出现乳房早发育，从两者的原因来看，性早熟迅速增加的原因之一是高热量，高脂肪的食物消费，这些习惯也与儿童肥胖密切相关。这些原因是否引起肥胖和性早熟同时发生，是由于性早熟引起肥胖，还是肥胖引起性早熟，有关肥胖与性早熟的关系以及潜在的机制，仍待后续深入研究。

 

 

小结

随着全球经济的发展和人们生活水平的提高，儿童肥胖率呈上升趋势，显著影响儿童青春期启动及其相关激素水平。肥胖引起的继发性雄激素缺乏，可能是导致男性乳房发育上升的主要因素。瘦素水平增高、脂联素减少、神经酰胺合成增加，均可促进性早熟现象的发生。

 

 

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