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纵观儿童生长发育的诸多特征，其中性发育的顺序及进程一直是临床及患儿家属尤为关注的。性发育是一个连续的过程，且具有一定规律。女孩青春期发育顺序为乳房发育、阴毛、外生殖器的改变、腋毛生长及月经来潮。当女孩出现乳房提前发育时，家长需要陪伴孩子及时就医，以了解真正的原因。2021 年 9 月最新发表在《中国实用儿科杂志》的一篇文章，引发了儿科临床医生的关注，该文章探讨了国内以乳房发育提前为首发症状的 MRKH 综合征（Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome）4 例临床特点，为儿科内分泌诊疗工作提供了新思路。借此机会，我们有幸联系到文章的通讯作者「福建医科大学附属福州儿童医院 陈瑞敏教授」，为我们进行讲解。

MRKH 综合征（Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome）又称苗勒管发育不全，主要表现为先天性子宫和阴道上部（2/3）发育不全，通常在成人期才得以诊断。患者一般具有正常女性核型（46,XX）和卵巢功能，大多可有正常第二性征发育，少部分可表现为性腺发育不良，其在活产女婴中发病率约为 1/5,000～1/4,000。值得注意是，文章发布的 4 例 MRKH 综合征均出现性早熟。MRKH 综合征合并性早熟的相关报道罕见，仅见 1 例国外报道。鉴于以上背景，该文章发布的 4 例患儿的临床资料更加值得探讨，以便弥补这类疾病临床经验不足的问题。

DXY: 2021 年最新发表在《中国实用儿科杂志》的一篇文章，回顾性地分析了国内 4 例以乳房发育提前为首发症状的 MRKH 综合征儿童的临床特点及诊疗情况，目前对这类疾病的认识尚不足，应如何根据患儿临床特征及相关检查明确诊断？

陈瑞敏教授：这是一项回顾性分析，对我院 2017 年 11 月至 2020 年 12 月诊断的 4 例以乳房发育提前为首发症状的 MRKH 综合征患儿的临床表现、实验室检查、影像学及遗传学特点做了报告。目的是对以乳房发育提前为首发症状的 MRKH 综合征患儿临床特点进行分析，以提高对该病的认识。

4 例患儿首次就诊年龄为 6 岁 11 月至 8 岁 4 月，均因「乳房发育提前」就诊，其中 1 例伴有阴毛早现。4 例患儿均进行了促性腺激素释放激素兴奋试验，结果提示黄体生成素峰值分别为 3.57、6.24、11.5、4.44 IU/L；卵泡刺激素峰值分别为 9.95、16.7、13.8、14.2 IU/L。在诊断过程中，4 例患儿均行盆腔彩超检查，结果发现有 3 例子宫缺如，1 例可疑子宫发育不良。盆腔磁共振成像（MRI）检查均未显示子宫及宫颈。4 例患儿的骨龄均存在超前，遗传学检查中染色体核型均正常（46,XX），病例 1、病例 2 及病例 3 行全外显子组测序，结果未发现致病性变异，病例 2、病例 3、病例 4 行拷贝数变异检测未发现致病性变异。

MRKH 综合征患儿通常无症状，容易被临床所忽略，且往往表现为青春期第二性征发育正常，多因原发性闭经就诊而发现。体格检查一般可见正常的乳房、阴毛、腋毛等第二性征发育，性激素水平通常正常。4 例患儿均表现为 46,XX，单纯性生殖系统发育不全，未发现骨骼及泌尿系统等异常，诊断为 MRKH 综合征 I 型。

超声作为一种非侵入性检查，因其简便、价廉等特点广泛应用于 MRKH 综合征诊断，近年也有报道盆腔超声在 3 例可疑 MRKH 综合征中未探及子宫，而经盆腔 MRI 及腹腔镜检查等确诊为卵巢衰竭 1 例、低促性腺激素性性功能减退症 2 例，因此盆腔超声存在误诊的可能。盆腔 MRI 具有更高的灵敏度和特异性，被认为是诊断该病的金标准，对明确诊断此类疾病具有重要意义。

DXY: 报告的 4 例患儿的盆腔 MRI 均未显示子宫，符合 MRKH 综合征诊断。值得注意的是 4 例 MRKH 综合征均合并性早熟，该类现象在临床诊疗中较为罕见。那么，MRKH 综合征合并性早熟的机制有哪些？可能受到哪些因素的影响？

陈瑞敏教授：目前认为，该病可能与环境和遗传等多种因素相关，已发现多个基因在疾病发生中可能有重要作用，如 LHX1、WNT9B、HNF1B 及 GREB1L 基因等。此外，在 1q21.1、16p11.2、17q12、22q11.21 和 Xp22 等位置的染色体畸变亦有报道，但大部分患者病因未明。有文献报道垂体 Rathke 囊肿、松果体囊肿可能压迫下丘脑抑制性神经元，引起垂体功能亢进、促性腺激素分泌过多可致性早熟。本研究中对患儿也进行了垂体 MRI 检查，发现病例 1、2 存在 Rathke 小囊肿、病例 3 存在松果体小囊肿，这两种囊肿是否是 MRKH 综合征患儿出现性早熟的原因，尚待进一步观察研究。

此外，环境中雌激素、农药污染物及化学污染物等环境内分泌干扰物的影响尚不能排除。这类物质具有雌激素样活性，可能促进性早熟的发生。也有研究表明，下丘脑反馈系统失常引起 MRKH 综合征患者高水平 FSH 可能导致其出现性早熟。4 例患儿实验室检查结果显示 FSH 水平较高，与相关文献报道结果相符。由此可见，MRKH 综合征合并性早熟可能不是偶然现象，临床诊疗中可能要重新认识，加以重视。

DXY: MRKH 综合征合并性早熟的病例分析，对更多地积累临床诊疗经验具有实践意义。为了及时准确诊治 MRKH 综合征合并性早熟的患儿，临床工作中应与哪些疾病相鉴别，以便患儿尽早获得帮助？

陈瑞敏教授：首先，由于 MRKH 综合征合并性早熟的病例罕见，那么在确认该病或给予诊疗措施时，可能存在一定的困难，鉴别诊断是不容忽视的。例如，完全性雄激素不敏感综合征，该疾病临床表现为女性外观、可有乳房发育、原发性闭经，而检查后发现性腺为睾丸，无子宫、卵巢、输卵管等女性内生殖器官，患者的染色体核型为 46,XY，通过基因检测可以确诊。临床比较熟悉的特纳综合征也需要加以鉴别，这是一种女性染色体畸变疾病，典型表现为身材矮小、卵巢呈条索状、伴有始基子宫，遗传学检测染色体核型主要为 45,X，还可以有 X 染色体结构异常和（或）嵌合型等。另外一种需要鉴别的儿科内分泌遗传性疾病是 17α 羟化酶缺陷症，这是由 CYP17A1 基因变异引起的肾上腺皮质激素及性激素合成障碍的一种较为罕见的先天性肾上腺皮质增生症，临床表现为高血压、低血钾、第二性征发育不良等。

通过 4 个病例的回顾分析，我们对 MRKH 综合征合并性早熟的特征有了进一步认识，在积极寻找病因的同时应定期随访，监测生长速率及骨龄的变化，评估预期成人身高的变化，必要时给予干预治疗。与此同时，更要密切注意患儿的心理健康呵护与管理，对患儿及家长或监护人进行适当的心理辅导，帮助他们正确认识该病，学会自我调节，科学看待 MRKH 综合征合并性早熟，确保患儿及时得到照护治疗。

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审批编号：DIP-CN-008223，有效期：20230406

参考文献 [1]. 朱晓云, 艾转转, 上官华坤, 陈瑞敏（通讯作者）. 以乳房发育提前为首发症状的 MRKH 综合征 4 例临床分析[J]. 中国实用儿科杂志, 2021, 36(09):685-688+702.