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儿童的生长发育遵循着一定的规律，通常女孩在 8～12 岁开始进入青春期，男孩在 9～14 岁开始进入青春期。但有些儿童由于下丘脑分泌促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）增多，导致第二性征过早出现，提前进入青春期，就是通常所说的中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）[1]。既然青春期是每个儿童必经的发育阶段，那提前启动会有什么危害？又是什么原因导致的 CPP 呢？本期我们特邀来自复旦大学附属儿科医院的陆炜老师，为大家介绍一下 CPP 的危害以及病因学诊断。

 

CPP 发病率高，女童高于男童，且逐年上升

 

近十年来，世界范围内青春期发育开始的年龄有逐渐提前的趋势。同时，CPP 的诊断与治疗也日益引起人们的重视。CPP 发病率约为 1/5,000～1/10,000，女童发病率为男童的 5～10 倍^[1]。同时，CPP 发病率呈上升趋势，如韩国 CPP 女童发病率从 2004 年的 3.3/10 万上升到 2010 年的 50.4/10 万，男童从 0.3/10 万上升到 1.2/10 万^[2]。 2014 年，在我国北京、上海等 10 个省市开展的一项儿童性早熟现状调研显示，我国性早熟患儿以女童为主，男女比例约为 1:16，初次诊断为 CPP 的患儿高达 88.91%。我国性早熟患儿初次诊断为 CPP 的年龄为（8.35 ± 1.57）岁，骨龄为（10.11 ± 1.70）岁，骨龄比实际年龄平均提前 1.65 岁^[3]。

 

CPP 对身高、体重、性发育、心理健康的危害不容小觑

 

CPP 儿童提前进入青春期，骨骼发育加速，导致骨骺过早闭合，生长时间缩短，从而影响患儿成年后的终身高。性早熟引起平均终身高损失具有性别差异，女孩成年后终身高约为 152 cm，平均损失约 10 cm；男孩成年后终身高约为 156 cm，平均损失约 20 cm^[4]。CPP 对儿童的身高影响与发病年龄、骨龄超前程度、性激素水平和体质指数（BMI）密切相关^[5]。缓慢进展型 CPP 骨骼生长速率缓慢，对儿童身高的影响不大；快速进展型 CPP 骨成熟加速，生长潜力明显缩短，对身高的影响更为明显^[6]。

 

肥胖是 CPP 的危险因素之一，CPP 和肥胖两者存在共同的神经内分泌调节。有研究显示，13.86％ 的性早熟女孩存在肥胖，其中 29.42％ 为中心性肥胖；25.98％ 的性早熟男孩存在肥胖，其中 38.58％ 为中心性肥胖^[7]。

 

CPP 是引起儿童性发育异常最常见的疾病之一。CPP 患儿的发育规律与正常青春期儿童一致，但性发育时间较短，内生殖器官的发育可能较不成熟，容积也较小^[8]，可导致一系列问题。如特发性 CPP 女孩患「多囊卵巢综合征」的几率增加，可能与特发性 CPP 患儿体内胰岛素样生长因子 1、胰岛素水平增高等一系列内分泌环境改变相关^[9]；月经初潮过早出现也会增加乳房肿瘤的风险^[10]。

 

由于第二性征过早发育，患儿可能会产生一系列心理问题或社会行为异常。流行病学研究表明，早发育更易引起功能性表现（如胃痛、头痛、关节痛等）、抑郁症状、性接触等心理行为问题。女孩易出现酗酒、超重、性行为，男孩则更易出现吸毒等冒险或犯罪等品行问题[1]。性早熟患儿出现焦虑情绪、躯体化/惊恐、广泛性焦虑、社交恐怖和学校恐怖的比例显著高于健康儿童，而长期过度的焦虑情绪可降低生理及社会功能，演变为情绪障碍。同时，性早熟患儿的自我意识发展普遍落后于健康儿童，表现为自我意识总分、行为、躯体外貌与属性、焦虑、合群、幸福与满足显著低于健康儿童^[11]。

 

CPP 的发病机制和遗传因素

 

CPP 的发病机制涉及到一个重要器官——下丘脑。下丘脑是调节内脏活动和内分泌活动的较高级神经中枢所在。它如同一个开关，掌控着人体生长发育的每个进程。如果下丘脑提前分泌和释放 GnRH，就相当于提前激活了性腺轴，导致性腺发育和分泌性激素，呈现出内、外生殖器发育等体征^[1]。

 

相关因素分析发现遗传、肥胖、环境内分泌干扰物以及心理、营养等相关因素与儿童性早熟密切相关。基因组学研究发现 DLK1、MKRN3 基因缺陷均与性早熟密切相关^[12,13]。

 

首次发现 CPP 具有遗传倾向的研究，发表于 2013 年的《新英格兰医学杂志》。该研究发现与 CPP 有关的父系表达印记基因 Makorin 环指蛋白 3（MKRN3）。5 个家族性 CPP 患者中发现了 4 个 MKRN3 基因突变，且均为父系遗传^[13]。另一项研究发现 MKRN3 水平与 BMI、黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）、女性雌二醇（E2）呈负相关。当 MKRN3 未突变时，CPP 患儿 MKRN3 水平与青春期匹配的人群相近^[14]。

 

DLK1 基因也与性早熟相关。一项研究对 5 名有 CPP 女性的家庭进行连锁分析和全基因组测序，结果提示所有患者血清 DLK1 均检测不到（< 0.4 ng/mL），支持因基因缺陷导致患者完全无 DLK1 产生。此家族中发现了一个复杂的 DLK1 缺陷；DLK1 为父系表达的印迹基因，即只有从父亲遗传了这种缺陷的家庭成员才会出现性早熟^[12]。

 

肥胖（中心性肥胖）与儿童青春期早发育呈正相关，BMI 与女童性早熟具有相关性^[7,15]。干扰内分泌的化学物质不仅会影响青春期发育，还会影响性别认同、内外生殖器的发育、新陈代谢和神经认知发育^[15]。

 

CPP 的分类及病因

 

CPP 根据病因可分为特发性 CPP 和继发性 CPP。后者常继发于中枢神经系统异常或其他疾病。《中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）》明确指出^[1]：小于 6 岁的 CPP 女孩以及所有男性性早熟患儿均应常规行头颅 MRI 检查。小于 6 岁的 CPP 女孩，中枢神经系统异常比例约占 20% ，且年龄越小，影像学异常可能性越大；6～8 岁的 CPP 女孩是否均需行头颅 MRI 检查尚有争议，但对有神经系统表现或快速进展型的患儿则应行头颅 MRI 检查。男性性早熟虽然发病率相对较低，但 25%～90% 的患儿具有器质性原因，约 2/3 的患儿有神经系统异常，50% 左右的患儿存在中枢神经系统肿瘤。临床诊断明确后应进行 CPP 病因诊断，根据病情进行头颅 MRI 检查、肾上腺功能、甲状腺功能等评估，以了解是否存在中枢神经系统病变或其他疾病。

 

在 CPP 的诊断过程中，还应注意明确性早熟是否继发于先天性肾上腺皮质增生症、多发性骨纤维发育不良、家族性男性限性性早熟、原发性甲状腺功能减低症等，临床中应加以区别和分析^[1]。

 

先天性肾上腺皮质增生症：多为 21-羟化酶缺乏，可导致男孩外周性性早熟。表现为阴茎增大、增粗，阴囊色素沉着，睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致。早期身高增长加速，骨龄提前显著。临床要结合血 17-羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平综合分析。值得注意的是，此病长期未经诊断治疗者可转变为 CPP^[1]。

 

McCune-Albright 综合征，又称多发性骨纤维发育不良：常因 Gs 基因缺陷所致，女童多见。以性早熟、皮肤咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联征为特点。多数患儿仅表现一种或两种体征，可伴有垂体、甲状腺和肾上腺等内分泌异常，还可出现卵巢单侧囊肿。但其性发育过程与 CPP 不同，常先有阴道出血发生，乳头、乳晕着色深等。常发现血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下，GnRH 激发试验呈外周性性早熟。此病可部分转化为 CPP^[1]。

 

家族性男性限性性早熟：由于 LH 受体激活突变所致，呈家族性特点。患儿 2～3 岁时常出现睾丸增大，睾酮水平明显增高，骨龄明显增速，但 LH 对 GnRH 刺激无反应。此病也可随病程进展转变为 CPP^[1]。

 

原发性甲状腺功能减低症：常与继发 CPP 和下丘脑-垂体-性腺轴的调节紊乱有关。甲低时，下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素（TRH） 增加，由于分泌促甲状腺激素（TSH）的细胞与分泌泌乳素（PRL）、LH、FSH 的细胞具有同源性，TRH 不仅促进垂体分泌 TSH 增多，同时也促进 PRL 和 LH、FSH 分泌。该病常伴有性早熟的表现，如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道出血等，但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快。病情严重而长期未经治疗者可转变为 CPP^[1]。

 

总结

近年来，在世界范围内，儿童 CPP 发病率均呈现出逐年上升趋势，且发病年龄有所提前。我国性早熟儿童中绝大多数为 CPP。由于生长发育加速，骨骺提前闭合，导致 CPP 患儿成年终身高受损、肥胖、性发育异常等，严重威胁儿童身心健康，导致一些心理和社会行为问题。CPP 的发病机制与下丘脑提前分泌和释放 GnRH 有关，与遗传、肥胖、环境内分泌干扰物以及心理、营养等因素密切相关。CPP 具有一定的遗传倾向，目前已知与 MKRN3 基因和 DLK1 基因缺陷相关。临床中，CPP 可分为特发性和继发性两种病因分类。在诊断 CPP 时，应注意排除先天性肾上腺皮质增生症等其他继发性疾病。

 

 

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