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近年来，世界范围内青春期发育开始的年龄有逐年提前趋势，性早熟的发病率逐年升高^[1-3]，性早熟的诊疗日益引起人们重视。2020 年全球爆发新冠疫情以来，随着封控及疫情波动，出现了儿童性早熟的就诊率及患病率均显著增加的现象，儿童青春期发育进展速度亦出现明显加速^[4,5]。面对「宅家」的孩子们出现身体发育的异常变化，家长们尤为担忧。到底是什么原因，导致这一特殊时期儿童性早熟明显增多了呢？

 

2022 年 3 月，上海儿童医学中心（SCMC）内分泌遗传代谢科撰写的题为「Difference of Precocious Puberty Between Before and During the COVID-19 Pandemic: A Cross-Sectional Study Among Shanghai School-Aged Girls」（COVID-19 疫情前后上海学龄女童性早熟疾病特点差异分析的横断面研究）的研究文章在国际权威期刊《Frontier in Endocrinology》发表，公布了最新临床研究成果。这项研究旨在比较新冠疫情前后上海学龄女童性早熟的患病率及临床特点，探讨特殊时期女童性早熟显著增加可能的机制^[6]。本期专家访谈，我们荣幸地邀请到了上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心内分泌代谢科主任王秀敏教授及陈瑶医师，为我们深度解析新冠疫情期间女孩性早熟患病率升高的现象及背后的原因。

 

DXY：众所周知，COVID-19 疫情在全球持续了近 3 年，您在这个期间接触到的患儿是否也出现了生长发育情况的改变？最新发表的有关疫情期间上海女童性早熟的横断面研究，对儿科内分泌诊疗具有重要的参考价值，请您和我们分享一下这项研究的重点信息？

 

陈瑶医生：的确，我们发现 COVID-19 爆发后，儿童的疾病谱发生了巨大变化，青春期发育问题相关疾病的就诊率明显升高，其他感染性疾病的就诊率显著降低^[4]。一场疫情给儿科内分泌诊疗带来了挑战，也促使我们去观察和分析有关这方面的数据。

 

这项研究采用横断面研究方法，收集了 SCMC 就诊的 2016～2020 年的性早熟女童的医学资料。在进一步排除脑、垂体 MRI 报告异常和伴有其他内分泌疾病或慢性疾病患者后，最终 2016～2019 年组有 209 名性早熟女孩，2020 年组有 191 名性早熟女孩接受了观察。在这些病例的基础上，我们比较了 COVID-19 流行前、流行期间的内分泌遗传代谢病房因性早熟来院诊治患者的月就诊率和临床特征。使用线性回归模型分析生物标志物之间的联系，目的是探索疫情期间女孩性早熟显著增加潜在的发病机制。

 

结果发现，2020 年 3～8 月住院女孩性早熟的月发生率（27.04～47.83%）显著高于 2016～2019 年的住院女孩性早熟月发生率（10.53～18.42%）。2020 年组的患儿血清促性腺激素释放激素（GnRH）浓度明显高于 2016～2019 年组（2.81 vs 1.99 mg/L，P = 0.012）。2020 年组的 MKRN3（1.02 vs 1.93 ng/mL）和胃饥饿素（0.38 vs 0.88 ng/mL，P < 0.001）的血清浓度明显低于 2016～2019 年组。与此同时，血清胃饥饿素浓度与血清 MKRN3 浓度呈正相关（P < 0.001）。根据这些研究结果，引发了临床医生的思考，新冠疫情流行期间上海学龄女童性早熟发生率明显升高，可能与血清中 MKRN3 和胃饥饿素浓度降低有关，提示胃饥饿素可能参与青春期发育的调节机制^[6]。

 

DXY: 您如何看待 2020 年疫情期间性早熟女童就诊率明显升高这一临床现象？在该研究中，哪些检查手段和结果对诊断性早熟有重要临床意义？

 

陈瑶医生：作为儿童内分泌医生，我们始终关注来就诊孩子的生长发育方面的变化。越来越多的证据表明，对 COVID-19 的控制政策及防疫常态化，如保持社交距离、学校关闭、在线网课和减少体育活动等生活方式改变，可能导致儿童出现一些严重问题^[7]。在这些问题中，女孩性早熟的发病率增加引起了临床医生的注意。研究显示，COVID-19 爆发前后，在杭州就诊的儿童疾病谱系发生了显著变化，就诊人数增加最多的是与性早熟和青春期加速等青春发育相关疾病^[4]。意大利 Stagi 等[5]的研究表明，在意大利因 COVID-19 大流行而封锁期间和之后，女孩性早熟和青春期发育加速的发病率也有所增加，与往年相比，疫情封锁期间和之后的性早熟女孩表现出更快的青春期进展速度。

 

SCMC 是中国国家儿童医学中心之一，占上海市儿科患者总数的 15～20%，每年门诊超过 170 万人次，住院超过 3.5 万人次^[6]。

 

我们对 6 岁及以上的性早熟女孩进行了详细体格检查和实验室检查。具体来说，体格检查包括所有患儿的体重、身高和体重指数（BMI），使用 Tanner 分期评估患儿的第二性征。实验室检查涵盖骨龄（BA）、盆腔超声、大脑和垂体磁共振成像（MRI），及激素检查，包括 GnRH激发试验，血清性激素结合球蛋白（SHBG）和雌二醇（E2），促黄体生成素（LH），促卵泡激素（FSH），GnRH，kisspeptin，MKRN3，瘦素和胃饥饿素。以 GnRH 激发试验后 LH 峰值 ≥ 5 IU/L（免疫化学发光法）为标准，共有 299 例患儿诊断为中枢性性早熟（CPP）。

 

研究过程中设置了问卷调查，对 2020 年组住院的性早熟女童进行面对面访谈，了解关于 COVID-19 疫情期间生活方式、饮食模式、体重增加、睡眠时间、运动量和电子产品使用时间的详细信息， 受新冠疫情影响，部分患儿及其家长无法来上海复诊，因此仅 23.56% 的性早熟女孩完成了面对面的问卷调研。

 

与 2016～2019 年相比，2020 年 3～12 月前来 SCMC 门诊就诊的女孩性早熟的月就诊率显著增加（P < 0.001）。同样，相比较 2016～2019 年，2020 年 3～8 月性早熟女孩住院的月发生率也显著增加（P < 0.05）。2020 年组 LH/FSH 峰值比和 GnRH 平均浓度均高于 2016～2019 年组（分别为 1.23 vs 0.83，P < 0.001 和 2.81 vs 1.99 mg/L，P = 0.012)。

 

DXY: 非常感谢您对该项研究的详细分享，面对疫情期间女孩性早熟高发的现象，究其原因和什么因素有关呢？

 

陈瑶医生：我们分析了以上研究结果，发现 2020 年疫情期间女孩性早熟的就诊率较 2016～2019 年有明显升高，这可能与疫情期间孩子们的饮食和生活习惯密切相关，在此期间孩子们吃得多、动得少，体重增长较快。研究中 46.67% 的性早熟女孩的饮食中食肉远远多于食蔬菜。这些性早熟女童生活方式特征体现在 6 个月中体重增加的中位数为 2 kg，每天总运动量不足 1 小时，每天接触电子屏幕时间长达 3 小时或更长。由此可见，体育活动减少、食物摄入量增加和短期内体重快速增长可能与疫情期间青春期发育问题的增多有相关性。

 

很值得探讨的一个现象是，在诊断为性早熟的女童中，血清 MKRN3 和胃饥饿素的浓度降低，且血清中 MKRN3 浓度与胃饥饿素呈正相关（P < 0.001），表明胃饥饿素可能具有青春期发育调节作用。体重增长过快可能通过抑制体内胃饥饿素水平，首先下调体内 MKRN3 水平，进一步激活下丘脑-垂体-性腺轴功能，从而导致女童性早熟的发生。

 

嘉宾点评

通过陈瑶医生的介绍，我们对新冠疫情期间女孩性早熟发病率升高的情况，有了较为清晰的理解，结合这项最新发表的临床研究结果，儿科内分泌专家王秀敏教授作了进一步的专业点评。

王秀敏教授：陈瑶医生为我们详细介绍了这项最新研究，也看到了有关性早熟女童在疫情流行期间发病率激增的现状。在共同经历了 COVID-19 疫情以来，随着疫情的迅速传播，儿童性早熟的发病率出现了明显升高，我们在临床诊疗过程中务必要引起重视，因为这与儿童的生活方式相关。

 

研究结果提示，2020 年组患儿 GnRH 刺激试验后 SHBG、基础 FSH、FSH 峰值平均浓度、MKRN3 和 胃饥饿素均低于 2016～2019 年组，具有显著差异（P < 0.001）。

 

SHBG 是一种循环糖蛋白，在血液中运输类固醇激素。血浆中的大多数类固醇激素以非活性结合状态与蛋白质结合。血清 SHBG 浓度从出生到幼儿期显著升高，直至儿童期稳定，然后在青春期下降。越来越多的证据表明，血清 SHBG 浓度较低与青春期提前有关^_[6]。在本研究中，我们发现 2020 年组的血清 SHBG 浓度低于 2016～2019 年组（70.30 vs 81.64 nmol/L）（P < 0.001）。青春期血清 SHBG 浓度降低的机制尚待研究。

 

FSH 和 LH 作为下丘脑和性腺之间的桥梁，在垂体中合成和分泌，在下丘脑-垂体-性腺 （HPG）轴的正常功能中发挥重要作用。在本研究中，我们发现 GnRH 激发试验后的血清基础 FSH 浓度（2.77 vs 3.60 IU/L，P < 0.001）和 FSH 峰浓度（10.66 vs 16.49 IU/L，P < 0.001）在 2020 年组显著低于 2016～2019 年组。

 

HPG 轴的早期激活诱导了 GnRH 的脉冲分泌，可导致青春期提前。脉冲性 GnRH 分泌受 kisspeptin 正调控，MKRN3 负调控。与健康女孩相比，性早熟女孩血清中 kisspeptin 浓度较高，而血清中 MKRN3 浓度较低。

 

我们看到，在城市封控、要求保持社交距离和学校关闭的政策下，儿童的生活方式发生了变化，体育活动减少、接触电子屏幕更多、食物消费增加，可能导致疫情期间体重迅速增加。根据本研究中 2020 年组女孩及其父母填写的问卷调查显示，6 个月体重增加的中位数为 2 kg，最大值高达 5 kg，说明 2020 年新冠肺炎疫情流行期间，性早熟女孩体重增长迅速。体重快速增加会导致瘦素浓度增加和胃饥饿素浓度下降。越来越多的证据表明瘦素促进脉冲性 GnRH 分泌，而胃饥饿素抑制脉冲性 GnRH 分泌[6]，因此它们在青春期发病中发挥重要作用。

 

值得注意的是，很少有资料表明血清胃饥饿素浓度与女孩青春期发育之间的关系。我们在本次研究中发现，两组之间瘦素的血清浓度无差异，但 2020 年组的血清胃饥饿素浓度显著低于 2016～2020 年组（0.38 vs 0.88 ng/mL，P < 0.001）。那么，胃饥饿素是如何直接或间接参与调节 GnRH 脉冲性分泌的? 据我们所知，这方面的报道非常有限。在本研究中，血清胃饥饿素与血清 MKRN3 浓度呈正相关（P < 0.001）。根据结果，我们假设较低浓度的胃饥饿素可能会下调 MKRN3 的浓度，然后上调 GnRH 的脉冲性分泌，以加速青春期的启动。这是据我所知目前第一个关于血清胃饥饿素和血清 MKRN3 浓度在性早熟女孩中正相关性的报道，非常值得关注。

 

 

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审批编号：DIP-CN-009536 有效期：2023 年 7 月 21 日

参考文献 [1]. Bräuner EV, et al，JAMA Netw Open. 2020 Oct 1;3(10):e2015665.

[2]. 朱迪卿,朱红.中国中西医结合儿科学.2016,8(1): 100-2.

3]. Kim SH, Huh K, Won S, et al. PLoS One. 2015 Nov 5;10(11):e0141844.

[4]. Li HM, et al. J Pediatr. 2020 Sep;224:146-149.

[5]. Stagi S, et al. Ital J Pediatr. 2020 Nov 4;46(1):165

[6]. Chen Y, Chen JY, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Mar 21;13:839895.

[7]. Wang GH, et al. Lancet (2020)，395(10228):945–7.