中枢性性早熟(CPP)通常是指由于下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）功能提前启动，而导致女童８岁前、男童９岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病。自20世纪80年代中期，促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）已成为CPP的主要治疗药物，其抑制HPGA的作用已得到普遍认可。但是，关于GnRHa治疗CPP的长期疗效和安全性尚不清楚，有些研究还报告了相互矛盾的结果。

2021年3月发表在《Clin Endocrinol (Oxf)》的最新文献，对GnRHa治疗特发性中枢性性早熟（ICPP）患儿的长期疗效和安全性进行了系统回顾和Meta分析，引起广泛关注。我们有幸邀请到本文通讯作者、华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科学系罗小平教授对这项研究的主要结果以及临床价值进行了分析。

本项系统回顾和Meta分析的主要目的是评估GnRHa治疗儿童ICPP的长期疗效和安全性。该研究从3515篇文献中筛选出98项研究、涉及105篇参考文献，共收集了5475名CPP患儿（98.5％为女孩）的数据，这些数据既包括接受GnRHa（任何给药方案）或GnRHa加生长激素（GH）长期治疗（≥6个月）的CPP患儿，也包括未接受治疗/安慰剂治疗的患儿。

荟萃分析的主要结果显示，与未治疗相比，GnRHa治疗改善女孩的成年终身高（FAH）超过2.32 cm，而且接受GnRHa治疗的女孩平均FAH高于她们的遗传身高（TH）或与之接近。所有接受GnRHa治疗或GnRHa + GH治疗的女孩均达到她们的TH，两组治疗后FAH、FAH-TH的差异均无统计学意义。当患儿达到终身高时，GnRHa治疗组总体的体重指数（BMI）水平低于未治疗组，且两组女孩中超重或肥胖的比例相似。此外，随访结果显示（平均随访3年，范围：6个月~20年）使用GnRHa治疗和未使用GnRHa治疗的多囊卵巢综合征（PCOS）的发生率没有显著差异。仅有一项研究(Lazar 2014)提供了有关生育的证据，在以前患有ICPP的孕妇中，GnRHa组比未治疗组有更多女性是自然妊娠的，而且GnRHa没有增加早期流产的风险。GnRHa治疗前后各性别、年龄组骨密度参数均在正常范围内，且GnRHa治疗未增加代谢性疾病如糖尿病和高血脂的风险。恶性肿瘤的发生率也仅有一项研究报告（Lazar 2015），两组也没有显著差异，与健康人群一样发生率均很低。鉴于有关生育、肿瘤和代谢性疾病等长期影响的证据都非常有限，因此尚不足以推断GnRHa治疗对这些方面的获益或副作用。

另外早期的研究证据表明，性早熟可能导致一定的心理或社会问题，这也被认为是困扰父母并可能影响临床治疗的因素，然而根据现在纳入的研究结果看，GnRHa治疗没有加重ICPP儿童的认知、心理和社会问题，反而有可能减少一些儿童的问题，这与最近的研究证据是一致的。

本研究的优势在于使用两名评价员独立选择研究并提取数据，最大程度地减少了实施的偏倚风险。然而，研究仍然存在的一定局限性，比如治疗持续时间是改善FAH的重要因素，但纳入研究的治疗周期均为2-5年，限制了亚组分析的进行，尤其是目前的证据尚不能直接应用于患有CPP的男孩。因此，罗小平教授特别强调虽然研究结果进一步证实了GnRHa的长期疗效和安全性，但是仍然需要开展更多研究，特别是有足够的样本量、随访时间和持续治疗时间的数据，包括女孩和男孩的大规模随机、对照、多中心研究，才能得出确切的结论。

参考文献：

Luo X, Liang Y, Hou L, Wu W, Ying Y, Ye F. Long-term efficacy and safety of gonadotropinreleasing
hormone analog treatment in children with idiopathic central precocious puberty: A systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2021;00:1–11. https://doi.org/10.1111/cen.14410