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中枢性性早熟（CPP）是由于下丘脑-垂体-性腺轴功能提前启动而导致女孩 8 岁前、男孩 9 岁前出现第二性征的一种常见儿科内分泌疾病。目前 CPP 的发病率为 1/5000-1/10000，其中女孩发病率是男孩的 5-10 倍。CPP 可导致骨骼成熟速度加快，骨龄（BA）提前，骨骺提前闭合，影响患儿终身高。CPP 也可导致儿童心理问题或社会行为异常¹。如何早期识别出 CPP 并及时干预，是我们临床亟待解决的问题。

2021 年最新发表在《中国循证儿科杂志》的文章「女孩中枢性性早熟诊断预测模型的建立和验证」，为 CPP 的早期诊断提供了新的视角，对临床诊疗工作有重要的指导意义。我们有幸邀请到本文通讯作者、福建医科大学附属福州儿童医院陈瑞敏教授，就 CPP 患儿诊断的话题接受了采访。

DXY: 尊敬的陈瑞敏教授，您在儿科内分泌诊疗方面一直走在学术的前沿，有关儿童性早熟的诊断方面的新进展、新手段备受关注，请您谈一谈有关 CPP 诊断的现状是怎样的？

陈瑞敏教授：我们可以看到，全球 CPP 的发病率均呈现逐年增长趋势，那么，做好 CPP 的早期诊断就显得尤为重要，这关乎到儿童生长发育的整个过程。在临床中，GnRH 激发试验是目前诊断 CPP 的金标准²，需要在 2 小时内多次采血，操作比较繁琐，且可能会引起不良反应。所以，临床医生一直在寻找一种不依赖于 GnRH 激发试验即可诊断 CPP 的方法。

目前已有许多学者就此进行了研究，其中大多数集中于探讨激素等实验室指标, 如 LH 的基础值，或者子宫大小、卵巢大小、垂体体积等影像学指标，但由于敏感性和特异性的差异，这些诊断方法仍未达理想结果。近年来，陆续报道了一些 CPP 诊断预测模型，包括经直肠盆腔超声为基础构建特发性 CPP 诊断预测模型、以盆腔彩超为基础构建快进展型 CPP 诊断模型，然而遗憾的是，这些方法在操作和诊断效能方面尚不够满意。一些以机器学习算法构建 CPP 诊断预测模型的方法，虽然诊断效能有所提升，但预测因子较多，使临床应用又存在困难。面对 CPP 的诊断现状，亟待开发、研究新的诊断方法，尽可能纳入较少检测项目，从而准确诊断 CPP。新近我们课题组一项基于 Lasso 回归，应用 Logistic 回归方法开发的女孩 CPP 多因素预测模型及评价诊断效能的最新研究刊登在《中国循证儿科杂志》，引发关注。

DXY: 非常感谢您对 CPP 诊断总体情况的介绍，可见临床中对一些新型、更具诊断价值的 CPP 预测手段存在迫切的需求。结合您的诊疗经验，您如何评价这项最新的 CPP 诊断相关的研究成果？

陈瑞敏教授： 是的，这项研究探讨了 CPP 女孩相关诊断预测模型的建立和验证，在研究中收集已完成 GnRH 激发试验的 CPP 女孩的临床资料和实验室检查数据，纳入 2014 年 1 月至 2020 年 4 月在福建医科大学附属福州儿童医院就诊，出现乳房发育的年龄 ≥ 4 岁且 ＜ 8 岁有门诊病历留档的性早熟女孩，通过文献复习和咨询内分泌专业临床专家意见，初步筛选出相互独立的预测因子，应用 Lasso 回归分析确定最终预测因子，重新拟合 Logistic 模型，分析其诊断效能并进行内部验证。

研究结果显示，1,107 例性早熟女孩进入分析，其中 CPP 女孩有 537 例，最终纳入 5 个预测因子，即病程、乳房 Tanner 分期、LH 基础值、骨龄（BA）和子宫大小；建立了女孩 CPP 的预测模型，绘制出该模型的受试者工作特征(ROC)曲线，AUC（ROC 曲线下与坐标轴围成的面积）为 0.858。我们知道，通常 AUC 大于 0.75 说明模型具备较好的预测能力。通过计算 ROC 曲线的最大约登指数，得到预测模型的最佳诊断截点。那么，研究结果提示，当预测截点为 0.476 时，约登指数最大，敏感度为 72.6％，特异度为 86.7％；为提高临床实用价值，预测截点调整为 0.75 时，特异度为 95.1％，敏感度为 50.5％，可用于临床诊断；预测截点为 0.25 时，敏感度为 90.9％，特异度为 51.9％，可指导 CPP 的临床筛查。由此可以得出结论，女孩 CPP 诊断预测模型的诊断效能较为满意，不同的诊断截点可用于 CPP 临床的诊断或筛查。

DXY: 我们注意到，该项研究是首次基于 Lasso 回归并应用 Logistic 回归方法，在较大样本中建立了女孩 CPP 的诊断预测模型。相较于以往的检测诊断方法，您认为它在敏感度和特异性方面，还有哪些优势呢？

陈瑞敏教授： 是的，近年来有以机器学习算法构建的 CPP 诊断预测的 ＸGBoost 模型和 random forest 模型，主要纳入了年龄、LH 基础值、FSH 基础值、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、生长激素(GH)等 19 个预测因子，其 AUC为0.88-0.90，敏感度为77.91%-77.94%，特异度为 84.32％-87.66％。虽然较多的预测因子为模型预测能力提供了保障，具备较高的预测敏感度与特异度，但同时也为临床工作带来了不便，不利于临床应用和验证。有研究显示，传统的快进展型 CPP 多因素 Logistic 诊断模型的敏感度为 58％，特异度为 85％，AUC 为 0.71，诊断效能也不甚理想。

本研究建立的模型中，LH 基础值和子宫大小对模型的影响最大。LH 基础值的预测作用已得到广泛验证，而子宫大小常作为 CPP 诊断的辅助指标。本模型的 AUC 为 0.858，通过本研究开发的网页计算器可得到预测概率，0.476 为预测截点时，约登指数最大，模型敏感度为 72.6％，特异度为 86.7％。本模型应用不同的预测节点指导 CPP 的筛查或诊断。相比于既往单个基础值的诊断预测，本模型具备了更好的预测能力和更广的预测范围。

本研究中的模型稳定性较好，模型最大程度减少了患儿采血的次数与时间，仅需获得必要的 LH 基础值，其余预测因子均采取无创的检测方式获得，在临床应用中简便易行，这一优势值得临床推广。

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DIP-CN-006201,有效期至：20221118

参考文献： [1]吴文涌, 陈瑞敏, 袁欣. 女孩中枢性性早熟诊断预测模型的建立和验证[J]. 中国循证儿科杂志, 2021, 第16卷(2):109-113.

[2]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）[J].中华儿科杂志,2015,53(6):412-418