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性早熟是儿科内分泌常见疾病之一，发病率为 1/5000-1/10000 ，女孩发病率是男孩的 5～10 倍¹。近年来，世界各地的流行病学调查均显示性早熟患者人数有明显增多的趋势。临床上性早熟被定义为女童在 8 岁之前，男童在 9 岁之前出现第二性征的发育异常性疾病，其中下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）启动则诊断为中枢性性早熟（CPP）。CPP 对儿童青少年身体及心理均产生一定的负面影响，还可能增加成年后高血压、糖尿病、冠心病、肥胖和肿瘤等风险¹。因此，对青春期启动因素的探索成为儿童性发育研究的核心问题。随着分子遗传学的发展，近年来的研究显示，CPP 多为常染色体遗传，且存在不完全显性和性别差异¹。

 

2021 年最新发表在《中国性科学》的文章「中枢性性早熟基因诊断最新研究进展」，对近年来女童 CPP 基因诊断方面的研究进展进行了综述，以提高儿科内分泌医师对 CPP 相关基因的认识。我们有幸邀请到本文通讯作者、河北医科大学第二医院张会丰教授，就 CPP 基因诊断的话题做了精彩的学术分享。

 

 

DXY: 尊敬的张会丰教授，您近年来一直专注于 CPP 的基因诊断方面的研究，众所周知基因突变是导致青春期启动的重要因素，请您谈谈哪些基因与 CPP 的致病有明确相关性？

 

张会丰教授：CPP 的基因诊断是近年来的热门话题，得到了越来越多的关注。随着基因测序技术日新月异，CPP 的遗传学研究也取得了进一步的进展，世界及我国的众多专家学者都对此进行了大量的研究。

 

到目前为止，有 KISS1(Kisspeptin 1)/KISS1R(Kisspeptin 1 receptor)系统、MKRN3（Makorin ring finger protein 3）及 DLK1(Delta-like 1 homolog)基因是明确的 CPP 致病基因。

 

首先，我们一起了解一下 KISS1/KISS1R 系统。KISS1 基因位于人类 1 号染色体 q32-41 区，全长 771bp，包含 4 个外显子和 3 个内含子；其编码产物 Kisspeptin 是一种由 145 个氨基酸构成的神经多肽，在体内可以水解为多种短肽。其受体 KISS1R 位于人类 19 号染色体 p13.3 上，全长 1197bp，由 5 个外显子和 4 个内含子组成，共编码 398 个氨基酸残基蛋白。

 

接下来再认识一下 MKRN3 基因，它位于人类 15 号染色体 q11.2 区域，参与基因的转录和泛素化。

 

最后是 DLK1 基因，它位于 14 号染色体ｑ32 区域，cDNA 序列全长 1557bp，编码序列含有 1152bp，由 383 个氨基酸构成。

 

研究显示，KISS1/KISS1R 系统及 MKRN3、DLK1 基因均与 CPP 发病相关。

 

DXY: 感谢您对 CPP 相关致病基因的详细介绍，可否请您继续给大家分享一下，这些基因是如何导致 CPP 的发生发展的呢？又是通过什么途径进行遗传的？

 

张会丰教授： 正如以上分享，多种遗传基因在 CPP 的发病中具有重要作用，但不同基因导致 CPP 的机制各不相同。

 

KISS1 基因在 HPGA 上游发挥作用，通过作用在 KISS1 上的雌激素受体激活 KISS1 转录来实现对下丘脑水平促性腺激素释放激素（GnRH）的反馈调节。Kisspeptin 由位于下丘脑的第三脑室室周吻部（RP3V）和弓状核（ARC）两个神经元群体产生，这些神经元投射并刺激下丘脑分泌 GnRH，进而产生促性腺激素分泌性激素增多，雌激素通过与 KISS1 上的雌激素受体结合反向刺激 RP3V 内的 Kisspeptin 神经元，而抑制 ARC 内的 Kisspeptin 神经元，这是正反馈和负反馈的基本机制，目前认为 ARC 内的 Kisspeptin 神经元可能为 GnRH 脉冲发生器。在所有报道过的 KISS1/KISS1R 系统突变导致的 CPP 病例中，患者均为常染色体显性遗传的杂合突变。

 

MKRN3 基因是无内含子的母源印记基因，遗传方式为完全外显的常染色体显性遗传，疾病表型从携带 MKRN3 突变的无症状父亲那里获得。MKRN3 基因在 HPGA 下游发挥作用，大部分研究者认为高水平的 MKRN3 抑制 GnRH 脉冲分泌通路，但并不直接抑制 GnRH 分泌；而 GnRH 脉冲分泌增加却不能负反馈调节 MKRN3 的水平，这些结果表明，MKRN3 不是调节 GnRH 分泌的唯一因子。ARC 是分泌 GnRH 神经元的主要区域，MKRN3 可能作为泛素连接酶在下丘脑水平抑制 GnRH 的分泌，而 MKRN3 突变可导致对 GnRH 的抑制作用功能丧失，进而青春期发育，但具体作用机制尚不十分明确。

 

2017 年对巴西一个 CPP 家系进行全基因组测序研究，检测到一种复杂的 DKL1 基因突变，所有存在基因突变的个体都检测不到血清 DKL1，考虑该基因缺陷可导致 DKL1 产物的完全缺乏，这可能就是导致该家系 CPP 的原因；同时，体外实验及其他研究也表明，DKL1 在小鼠下丘脑和分泌 Kisspeptin 神经元来源的细胞系中均有表达，但其在下丘脑中的功能尚不明确。巴西的研究还发现，家系中祖母及 4 名孙女均有性早熟临床表现，但父亲却没有性早熟病史，由此推测这个基因出现了母体基因组印记的现象，突变的等位基因是从父亲那里遗传来的，为仅表达父源等位基因的母源印记基因。

 

 

DXY: 多项研究均已证实 KISSl/KISSIR 系统、MKRN3 及 DKL1 基因与 CPP 发病的相关性，请您根据多年的研究及临床经验，评价这些研究结果对临床实践有哪些实际的应用价值？尤其是对中国 CPP 患儿又有哪些特殊的意义？

 

张会丰教授： 正如大家了解到的，儿童性早熟发病率高且危害大，需要尽早诊断及治疗；CPP 与遗传基因突变有关，CPP 遗传研究结果为性早熟的早期筛查和诊断提供了平台。

 

韩国的研究发现，CPP 女孩血清 Kisspeptin 水平显著高于年龄匹配的青春期前对照组（P<0.001）；因此，研究者们推测血清 Kisspeptin 水平或可作为诊断 CPP 的指标之一。然而对 CPP 儿童进行的大规模 KISS1/KISS1R 编码区测序发现，KISS1/KISS1R 系统突变似乎只占极少的部分，考虑 KISS1/KISS1R 系统突变不是 CPP 的常见原因。

 

不同国家的研究以及近期系统性回顾表明，MKRN3 缺陷是遗传性 CPP 最常见的原因，在家族性病例中患病率从 33% 至 46% 不等，在散发性病例中患病率从 0.4% 至 5% 不等。韩国 Jeong HR 等检测的 41 名 CPP 女童和 35 名年龄匹配的正常对照女孩的血清 MKRN3 水平结果显示，在诊断 CPP 方面，MKRN3 的受试者操作特征曲线下面积为 0.758，灵敏度为 82.9%，特异度为 68.5%，血清 MKRN3 水平的测定可为作为 CPP 的一个预测指标。中国的一项研究对 173 名特发性中枢性性早熟（ICPP）儿童和 43 名青春期早期儿童进行 MKRN3 基因突变检测，仅在 2 例散发病例和 3 例家族性病例中发现了 4 个新发 MKRN3 错义突变。韩国女孩 CPP 的 MKRN3 突变率同样较低。故考虑 MKRN3 变异在亚洲 CPP 儿童中相对较少见。

 

我国一项对 19 名 CPP 儿童和青春期早期儿童（包括 7 名男童和 12 名女童，其中 5 名有家族史，14 名为散发病例）进行的 DKL1 基因突变筛查显示，患者中均未发现任何 DKL1 基因的变异；意大利一项对 60 名 ICPP 女孩 DKL1 进行基因检测的研究显示，没有人有该基因的突变，DKL1 基因突变似乎也不是 CPP 常见的原因。 目前证实 KISSl/KISSIR 系统、MKRN3 及 DKL1 基因是明确的 CPP 致病基因，但是这些已知突变可能并非中国人 CPP 的常见致病原因，这可能同 ICPP 有较强的遗传异质性有关。随着测序技术的日益成熟，尚有许多未明确的 CPP 相关基因有待我们发现，对 CPP 发病基因探索之路任重而道远。

 

 

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DIP-CN-006257，有效期：20221128

 

参考文献： [1]袁博,柏金秀,谢雪兰等.中枢性性早熟基因诊断最新研究进展[J].中国性学,2021,v.30;No.257(06):134-137.