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皮肤有牛奶咖啡斑的性早熟，常见病因包括 1 型神经纤维瘤(Neurofibromatosis.type1,NF-1)与 McCune‐Albright 综合征(MAS)。此两种疾病的临床表现极易混淆，但治疗方案迥异，需引起临床医师的高度重视。性早熟患者，除了明显提早的第二性征发育之外，若皮肤散在牛奶咖啡斑和雀斑，同时黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)水平也升高，提示NF-1的诊断，应核磁检查，除外视神经胶质细胞瘤的可能。并进一步的相关基因检测，这将有助于 NF-1 和 MAS 的诊断和鉴别诊断。

 

2020 年发表在《中华医学杂志》上的文章「第 523 例皮肤牛奶咖啡斑—雀斑—青春提早发育」，报道了两例以第二性征提前发育伴皮肤牛奶咖啡斑的患儿，希望借此提高内分泌科医师对 NF-1 的认识。我们有幸邀请到本文通讯作者、北京协和医院伍学焱教授，就合并皮肤牛奶咖啡斑的性早熟患者诊断、鉴别诊断和治疗预后的话题接受了我们的采访。

 

 

DXY: 尊敬的伍学焱教授，皮肤牛奶咖啡斑—雀斑—青春提早发育并不是临床常见疾病，能否请您对此疾病进行详细的介绍？

 

伍学焱教授：是的，皮肤牛奶咖啡斑—雀斑—青春提早发育不是临床常见疾病，一些临床医师可能对其也不甚了解，容易造成误诊，必须引起关注。我就两例以青春提早发育就诊，皮肤均可见牛奶咖啡斑的患儿病例，与大家进行深度沟通。

 

病例一：患儿九岁前睾丸、阴茎增大，胡须萌出，性早熟诊断明确；睾丸对称增大、FSH、LH 均升高至正常成年男性水平，GnRH 激发试验阳性，故诊为中枢性性早熟(CPP)。腹部、双大腿部皮肤多枚边界光滑的皮肤牛奶咖啡斑，双腋窝区、腹股沟区皮肤成群雀斑，背部皮肤神经纤维瘤，垂体 MRI 提示视神经胶质瘤(Optic Pathway Glioma,OPG)，外周血神经纤维瘤基因全长外显子检测示 NF-1 基因杂合突变，确诊为 NF-1。进一步筛查四肢 X 线片未见长骨发育不良或假关节征象。根据本患儿的典型症状、基因检测及临床检查结果确诊为 NF-1 伴 OPG。

 

病例二：患儿八岁前乳房发育，十岁前月经来潮，诊断性早熟明确，LH、FSH 增高至成年女性水平，CPP 诊断明确。右胸、腹、背部皮肤散在牛奶咖啡斑，右腋窝成群雀斑，外周血神经纤维瘤基因全长外显子未检测到致病突变，无神经系统症状、体征，鞍区 MRI 未见占位，考虑为节段型 NF-1。进一步筛查神经纤维瘤病可能出现的其他临床表现，全身皮肤未见肿物，四肢 X 线片未见长骨发育不良或假关节征象。根据该患儿典型的临床表现及化验结果，确诊为节段型 NF-1。

 

DXY: 感谢您对 NF-1 病例的精彩分享，由于 NF-1 和 MAS 在临床表现上很相似，请您结合临床经验给大家谈一谈，如何进行诊断和鉴别诊断？

 

伍学焱教授：正如大家所知，MAS 和 NF-1 均表现为牛奶咖啡斑，对于皮肤有牛奶咖啡斑的性早熟患者，临床医师需注意鉴别这两种疾病。

 

NF-1 是常染色体显性遗传病，染色体 17q11.2 上编码神经纤维瘤蛋白的 NF-1 基因突变致病，发病率为 1/2,500~3,500，符合以下特征中的两条即可作出诊断；

（1）六个或以上皮肤牛奶咖啡斑（青春期前直径 >5 mm 或青春期后直径 >15 mm）；

（2）两个或以上神经纤维瘤或一个丛状神经纤维瘤；

（3）视路胶质瘤；

（4）腋窝或腹股沟区雀斑；

（5）两个或以上 Lisch 结节；

（6）一级亲属诊断为 NF‐1；

（7）特征性骨病变（蝶骨发育不良或长骨皮质增厚伴或不伴假关节，脊柱侧凸）。

 

而 MAS 是编码 Gs 蛋白 α 亚基的基因发生体系突变致病，表现为不规则皮肤牛奶咖啡斑、内分泌腺自主功能亢进常见外周性性早熟和骨纤维异常增殖三联征。

 

两种疾病可以通过以下三点进行鉴别诊断：

（1）牛奶咖啡斑形态不同：NF-1 患者牛奶咖啡斑边界平滑清晰，全身散在分布，大小不等，通常出生即出现；而 MAS 患者牛奶咖啡斑边缘不规则，很少超过中线，不一定出生时即出现；

（2）NF-1 多合并颅内占位，表现为中枢性性早熟；而 MAS 多因卵巢出现功能性卵泡囊肿，表现出外周性性早熟，也可继发中枢性性早熟；

（3）骨骼改变不同：NF-1 骨骼受累表现为长骨皮质增厚、假关节形成；MAS 骨骼病变表现为骨纤维异常增殖。

 

除了显性遗传或受精前生殖细胞突变致病，NF-1 还存在节段型，此类患者外周血基因致病突变检测可阴性，病变较局限，多为单侧，特征为局限性皮肤病变，包括单纯色素性病变、单纯神经纤维瘤、色素性病变+神经纤维瘤、孤立性丛状神经纤维瘤。故病例二虽然外周血 NF-1 基因全长外显子未见致病突变位点或缺失重复，但结合该患儿典型的临床表现，仍诊断为 NF-1，且为节段型 NF-1。如外周血神经纤维瘤基因全长外显子测序阴性，病变组织活检进行基因检测可提高准确率。

 

 

DXY: 患儿确诊为 NF-1 后，应该选择何种治疗方式以及患者预后情况是怎样的呢？请您与大家一起分享一下您在 NF-1 治疗方面的经验。

 

伍学焱教授：和其他的疾病一样，在确定了 NF-1 诊断后，治疗方案选择对患儿预后尤为重要。NF-1 需长期随访，定期影像学检查，警惕新发或长大的颅内肿瘤，定期筛查是否出现其他内分泌疾患。

 

治疗方面，对于合并中枢性性早熟的患儿，推荐促性腺激素释放激素（GnRH）类似物治疗。合并 OPG 时，大部分患者此类肿瘤生长缓慢不需立即手术，部分停止生长甚至缩小或消失，可长期随访。需要治疗的患者，由于肿瘤位置特殊，手术可造成视力损害，放疗可出现放射性脑损伤或神经内分泌功能障碍，故首选联合化疗，化疗失败者可试用靶向药物贝伐珠单抗。

 

预后方面，OPG 是一种低级别星形胶质细胞肿瘤，与散发性相比，合并于 NF-1 者肿瘤多累及视路前部，故预后更佳；十年生存率均为 80% 左右。尽管合并 NF-1 的 OPG 患者预后较好，但仍面临视力受损、术后肿瘤复发的问题，甚至有 19% 患者失明。

 

本次报道的两例 NF-1 患者（其中一例合并 OPG）均给予 GnRH 类似物治疗（3.75 mg，每月一次），合并 OPG 患儿同时神经外科就诊，医嘱暂无需手术。经随访，LH、FSH及性激素降至正常范围。合并 OPG 患儿四年后随访，因脊柱侧凸并行脊柱后路内固定植骨融合术，每年复查鞍区 MRI 视神经胶质瘤有缩小，神经外科医嘱无需手术并继续随诊。

 

NF-1 患者，需与 MAS 进行鉴别诊断。对有 CPP 发生的 NF-1 患儿，首选 GnRHa 抑制治疗。对同时伴随 OPG 患者，需要神经外科就诊后决定是否手术治疗。对伴有神经症状的 OPG 患者，如不适宜手术，可选择联合化疗方案，化疗失败者，可试用靶向药物贝伐珠单抗治疗。

 

 

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