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铜绿假单胞菌（PA）是一种常见的机会致病菌，其广泛分布于自然界及人和动物体表、肠道中，抵抗力较其他革兰阴性菌强，具有易定植、易变异和多耐药的特点，是临床最常见的多重耐药和泛耐药致病菌之一 [1]。
近年来，PA 在院内感染，尤其是肺部感染的发病率不断增加 [1]。在医院获得性肺炎（HAP）与呼吸机相关性肺炎（VAP）患者中，PA 的分离率排名第二，在 65 岁以上的患者群体中排名第一 [2]。相比之下，PA 导致的社区获得性肺炎（CAP）较少见，但一旦发生预后较差，一项研究显示，由 PA 引起的 CAP 患者总病死率高达 61.1%[1]。另一方面，具有抗假单胞菌活性的药物对于 PA 的敏感度也不容乐观 [1]。
对于分离菌为非多重耐药（MDR）-PA 的较轻症下呼吸道感染患者，指南建议可以采用具有抗假单胞菌活性的抗菌药物单药治疗，在β-内酰胺类过敏或其他原因不能使用时可采用喹诺酮类药物进行治疗 [1]。
环丙沙星、左氧氟沙星以及莫西沙星是目前临床常用的喹诺酮类药物 [8]，那么他们的抗 PA 作用是否相同呢？
结构小改动，作用大不同
喹诺酮类药物通过与细菌的 DNA 解旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，干扰细菌细胞的 DNA 复制而呈现杀菌作用。一般而言，在革兰阴性杆菌中，喹诺酮类药物作用的首要靶位是 DNA 解旋酶 [7]。虽然抗菌机制基本相同，但化学结构上的差异导致了抗菌特性的不同。
基本的氟喹诺酮分子结构 [8]
环丙沙星
在氟喹诺酮分子的基础上，在 C7 位添加了哌嗪，改善了对革兰氏阴性菌的活性，同时也在 N1 位引入了环丙基，增加了药物的效力 [8]。环丙基对革兰氏阴性菌具有良好的活性 [9]。
左氧氟沙星
C7 位改为 4-甲基哌嗪，相较环丙沙星未取代的哌嗪环，对革兰氏阳性菌具有更高的活性，并且被认为具有增强的对细菌细胞的渗透性 [9]。同时 C8 位的烷基化也能够进一步增强抗革兰氏阳性菌的活性，也能够增加亲脂性来改善组织渗透并延长半衰期 [8]。
莫西沙星
C7 位上加入的二氮杂环，使莫西沙星抗革兰氏阳性菌活性、亲脂性增强，半衰期＞10 小时 [8]。但随着 C7 位基团的长度增加，对革兰氏阴性菌的活性也随之降低。C8 位改为甲氧基，提供了对厌氧菌的良好活性 [9]。
一项使用环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星进行体外抗 PA 的实验数据显示 [10]，三者的 MIC50 分别为 0.19 mg/L、0.75 mg/L、1.5 mg/L，提示莫西沙星与其余两者的抗菌活性存在明显差距。
大量研究表明，PA 对氟喹诺酮类药物的耐药机制主要包括以下 3 个方面 [11]：
1.喹诺酮类耐药决定区（QRDR）基因突变：是编码氟喹诺酮类药物作用靶位的 DNA 解旋酶和拓扑异构酶Ⅳ的基因突变，特别是 QRDR 基因突变，导致酶结构改变，使药物不能与酶-DNA 复合物稳定结合
2.主动外排泵系统：外排泵系统调节基因的变异而导致细胞内药物浓度降低
3.低渗透性作用：包括外膜渗透性减低及生物膜的作用
在上述的实验中，几乎所有对左氧氟沙星耐药的 PA 菌株也对环丙沙星和莫西沙星耐药，但存在对莫西沙星耐药的 PA 菌株对环丙沙星和左氧氟沙星敏感 [10]。由此可推断，虽然三者的耐药机制基本相同，但环丙沙星和左氧氟沙星在活性上的优势，能够在一定程度上避免耐药的发生。
PK/PD 有特色，临床选择差异化
临床上将左氧氟沙星、莫西沙星称为「呼吸喹诺酮类药物」，因其在呼吸系统中拥有相比其他喹诺酮类药物更高的浓度。一项实验表明，左氧氟沙星和莫西沙星在肺组织中的浓度远高于环丙沙星 [7]。
另一项实验显示
虽然环丙沙星对 PA 的体外活性比左氧氟沙星高 4 倍，但在等效剂量的血清浓度-时间曲线（AUC）下，左氧氟沙星的最大响应为 85.4%，环丙沙星为 81.5%，两者对铜绿假单胞菌具有相同的活性 [12]。2017 年 CHINET 中国细菌耐药性监测中的数据也佐证了这一观点，环丙沙星和左氧氟沙星对 PA 的敏感度分别是 79.8% 和 77.6%[6]。
然而环丙沙星的半衰期只有 4 h，在采用 0.4 g q8 h 静脉滴注的方案时，与左氧氟沙星 0.5 g qd 静脉滴注的方案比较，无论是稳态 Cmax（4.1 mg/L vs 6.4 mg/L）还是 AUC0-24（32.9 mg/h/L vs 54.6 mg/h/L）都仍有一定的差距 [7]，因此左氧氟沙星方案的患者依从性相对较好。
总而言之，尽管同属喹诺酮，但由于不同的结构和功能，以及不同感染部位的药代动力学特征及细菌学特性等各方面原因，临床实际应用中应结合实际情况加以合理选择。
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