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下呼吸道感染，是指细菌、病毒、真菌、寄生虫等病原体侵入气管和支气管引起的感染性疾病，各类下呼吸道感染在人群中非常的普遍，常见的如急慢性气管-支气管炎、肺炎等。
以肺炎为例，社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia, CAP）在日本 15-64 岁、65-74 岁、75 岁及以上人群发病率分别为 3.4/1000 人/年、10.7/1000 人/年、42.9/1000 人/年，病死率在 15-44 岁、45-64 岁、65-74 岁、75 岁以上人群中分别为 1.4%、3.3%、6.9% 和 9.3% [1]。我国目前仍缺乏 CAP 发病率和病死率的具体数据。
而医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）与呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）在美国和我国的发生率分别为和 0.87% [2]和 1.76%-1.94% [3]，位居医院获得性感染构成比之首。国外有研究显示，HAP/VAP 导致平均住院时间延长 7-10d，住院费用大幅增加，由其引起的相关病死率高达 15.5%-38.2% [4]。
由于抗生素的滥用，目前我国成人 CAP 致病原中肺炎支原体对于大环内酯类药物的总体耐药率高达 63.2%-75.4% [5]，对阿奇霉素耐药率高达 88.1%-91.3%，对克拉霉素耐药率也达到了 88.2%。肺炎支原体对红霉素、阿奇霉素的耐药率达到了 50% 以上 [6]。
而 HAP/VAP 的治疗中，常见的致病原如鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等，更是存在着多重耐药的问题，且因不同地区、医院甚至科室都存在流行病学差异，加上基础疾病的存在，更使得治疗显得困难重重。
耐药率的不断走高突出了诊治中存在的种种问题。在未充分评估病情的情况下轻症 CAP 收入院治疗，不够重视病原学证据而过于依赖经验性治疗，经验性治疗习惯选用广谱抗菌药物甚至广谱抗菌药物联合治疗，降阶梯治疗的缺失等 [7]；HAP/VAP 则涉及包括医院及医务人员自身的卫生管理及对于住院病人及其家属的宣教不足，不能合理制定抗感染方案等问题 [8]。
因此，如何合理用药已经成为细菌性下呼吸道感染治疗的关键。而在条件允许的前提下，基于 PK/PD 而不是单纯依据产品说明书制定用药方案，是更明智、更高效的举措 [9]。
什么是 PK/PD？
药代动力学（pharmacokinetics, PK）/药效学（pharmacodynamic, PD）是药理学的核心，一方面，PK 定义为体内药物浓度的时间进程，并结合了药物吸收、分布、代谢和消除的广泛概念。另一方面，PD 描述了药物浓度与药理作用之间的关系。在实践中，PK 通常被称为「身体对药物的作用」，而 PD 则被称为「药物对身体的作用」[10]。
评价抗菌药物，
PK/PD 怎么用？
抗菌药物根据其对细菌的作用特点，可分为时间依赖性、浓度依赖性和介于浓度与时间依赖之间的抗生素 [11]。
时间依赖性抗生素：
如β-内酰胺类药物、万古霉素等。
杀菌作用呈非浓度依赖性，一般没有 PAE，杀菌效果与药物在体内浓度高于 MIC 的时间有关，当抗菌药物浓度达到致病菌 MIC 的 4-5 倍时，杀菌速率达到饱和状态，继续增加血药浓度，其杀菌效力也不再增加。
用于此类抗生素的 PK/PD 评价参数主要为%T>MIC 和 AUC>MIC。以万古霉素为例，其 AUC0–24/MIC 比值 ≥ 350 已被普遍接受为可达临床成功的 PK/PD 预测靶点，而其杀菌效力也不随血药浓度增加而增加 [12]。
浓度依赖性抗生素：
如氨基糖苷类与氟喹诺酮类药物。
该类药物抗菌作用与药物浓度相关，浓度越高，杀菌活力越强，PAE 较长，对致病菌的杀菌作用取决于 Cmax, 简单来说就是在很大范围内，药物浓度越高，杀菌作用越强。
此类抗生素最好的 PK/PD 评价参数是 AUC0-24 h/MIC 和 Cmax/MIC。
介于浓度、时间依赖之间的抗生素：
如大环内酯类药物。
此类药物的杀菌作用呈非浓度依赖，但有一定的 PAE。抗菌活性与时间有关, 但抗菌活性持续时间较长。
PK/PD 评价参数主要为 AUC0-24 h/MIC。给药间隔可根据血药浓度>MIC 或最低杀菌浓度（Minimum bactericidal concentration, MBC）的时间加上 PAE 的持续时间确定。
结合上述 PK/PD 理论，能帮助我们更好的理解可以选择的抗生素，真正做到「知己知彼」，合理、最大化的应用与抗感染治疗。
优化给要方案
我们还需要考虑什么？
抗菌药物组织体液浓度是药物在感染部位杀菌或抑菌效果的决定因素之一，因此了解常用抗菌药物在下呼吸道组织的分布，可有效指导我们合理选用抗菌药物。
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在呼吸道上皮衬液中，大环内酯类、喹诺酮类、替加环素和利奈唑胺的浓度高于血药浓度。
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在支气管黏膜或分泌物中，喹诺酮类药物浓度高于血药浓度，β-内酰胺类药物浓度则低于血药浓度的 50%。
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在肺泡巨噬细胞中，大环内酯类和喹诺酮类药物的浓度高，而 β-内酰胺类和氨基糖苷类等药物难以进入细胞内 [13]。
在明确药物分布特点、对具体病种常见病原体进行经验性判断或病原学检查后，可结合上述药物依赖性类别与 PK/PD 适用评价参数对药物进行选取或组合（如根据%T>MIC 和 AUC>MIC 选取时间依赖性抗生素、根据 AUC0-24 h/MIC 和 Cmax/MIC 选取浓度依赖性抗生素等），进一步对抗感染治疗的具体用药方案进行优化。
如此一来，我们将获得针对细菌性下呼吸道感染的最佳抗感染治疗效果。
还没整明白，
一起来看个实例
以 PK/PD 为指导来优化临床用药不乏各种实例 [12]，现以一份针对中国健康受试者左氧氟沙星片单剂及多剂药代动力学的研究为例 [14]，来实践一下前面学到的 PK/PD 理论。
研究目的
此类研究关注的是如何在获得可靠 PK/PD 数据的基础上，合理应用该药，制定预期体内达到最大杀菌效果的优化给药方案（包括给药剂量、间期和疗程），以达到取得预期治疗效果、有效减少细菌耐药性产生的目的。
研究分组
研究受试者为中国健康男性志愿者，分为单剂给药组和多剂给药组。单剂空腹口服 200 mg、500 mg 或 700 mg 左氧氟沙星片，每剂量组 9 例受试者；多剂给药组的 9 例受试者接受左氧氟沙星 500 mg qd，连续 7d 多剂给药。采用高效液相色谱法测定血、尿样本中左氧氟沙星浓度。
单剂给药组：单剂空腹口服左氧氟沙星片 200 mg、500 mg、700 mg 后血药峰浓度（Cmax）分别为（2.43±0.63）、（7.03±2.47）、（8.96±1.95）mg/L，药时曲线下面积 AUC0-72 h（AUC0-∞）分别为（17.07±1.52）、（54.76±8.74）、（85.54±9.12）mg·h/L，消除半衰期（T1/2）均大于 7 h，给药后 72 h 内累积尿排出率大于 80%。
多剂给药组：第 7 天与初次给药第 1 天的 Cmax、C24 h、AUC0-24 h 的比值分别为 1.0415、1.0314、1.1263，经过 7d 的反复给药，与吸收分布有关的参数并不增大，显示体内无蓄积性。给药第 7 天给药后 24 h 为止的累积尿中排泄率为 86.56%。
此外，左氧氟沙星在肺组织的分布为肺泡上皮衬液浓度/血药浓度、支气管粘膜或分泌物浓度/血药浓度均 ≥ 100% [13]。
研究结果
结合药物分布与 PK/PD 分析，当左氧氟沙星对肺炎链球菌的 MIC 为 1 mg/L 时，500 mg qd 的给药方案即能达到治疗肺炎链球菌等下呼吸道感染的 PK/PD 靶值（Cmax/MIC ≥ 5 和 AUC0-24 h/MIC 25-63），提示左氧氟沙星片 500 mg qd 方案用于由肺炎链球菌等引起的下呼吸道感染，预期可获得良好的抗感染疗效。且受试者口服左氧氟沙星片后吸收迅速，主要经肾排出，多剂给药后无蓄积，不良反应轻微、受试者均能耐受。
单多剂口服左氧氟沙星片对下呼吸道临床病原菌的 PK/PD 分析
通过概念的学习和针对细菌性下呼吸道感染左氧氟沙星治疗方案制定思路的分析，不难认识到，药物的 PK/PD 特点可以十分有效的指导我们在临床抗感染战役中对于「武器」的选择。而做到恰到好处的应用抗生素，将是我们能够长期与病原体斗争、降低耐药性发生的关键。
因此在此呼吁临床工作者们重视抗生素合理应用，充分理解 PK/PD 理论，真正用好握在我们手里的「武器」。
