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社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)是呼吸系统常见感染性疾病的一种，我国 CAP 的常见致病菌包括肺炎链球菌、肺炎支原体等 [1]。
然而，在 CAP 致病菌中，还存在一批难以攻克的「武装分子」——多重耐药菌（multiple drug resistance bacteria，MDR）, 它们对多数常用抗生素表现为耐药，治疗起来异常困难，疾病进程也较一般病原体引起的 CAP 凶险得多。
因此近年来 MDR 致 CAP 如何诊治，
已成为医疗界亟待解决的全球性问题之一。
日本
一项研究显示，对非抗假单胞菌β-内酰胺类、大环内酯类、氟喹诺酮类抗生素均耐药的 MDR 占该研究纳入 CAP 病例中的 10.1% [2]。
美国
获得 CAP 病原学诊断的患者中，PES (P. aeruginosa, extended-spectrum beta-lactamase producing Enterobacteriaceae and MRSA) 病原致病者占 6% [3]。
中国
相关指南也指出，MDR 约占 CAP 致病菌的 10%，其中最常见是金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌 [4]。此外近年来的研究提示，我国 CAP 最常见的致病菌肺炎链球菌也开始呈现出多重高度耐药性 [5]，治疗难度不断提高。
MDR 致 CAP 住院/ICU 停留时间更长、造成的经济负担更重、治疗副作用更大和病死率也更高，感染者更是成为 MDR 的感染源，进一步引起更多问题，尽快诊治是关键。
因 MDR 耐药性复杂、病情大多凶险，如何尽快有效制定抗感染治疗方案成为目前诊治中的最大难题。
此外 MDR 在 CAP 致病菌中比例的升高，与经验治疗不规范、抗生素滥用、患者依从性不甚满意等都有密切的联系，因此制定合理的抗感染治疗方案就显得尤为重要。
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多重耐药菌是何方神圣？
概念
多重耐药菌（MDR）指对通常敏感的常用的 3 类或 3 类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌，常见的包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）、多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）等。
多重耐药也包括更为严峻的泛耐药（extensive drug resist- ance，XDR）和全耐药（pan-drug resistance，PDR），对此我国目前也有了较为详细的针对各菌种和抗生素类别进行耐药性定义的「获得性耐药暂行定义提案」[6]，以指导抗感染治疗，在此不做详细展开。
机制
细菌的耐药机制包括药物作用靶位改变、产生抗菌药物灭活酶、减少药物到达作用靶位的量等。
以 CAP 较为常见的致病菌 MRSA 为例，因其携带的 mecA 基因编码的青霉素结合蛋白 2a 与β-内酰胺类抗生素的的亲和力极低，则此类抗生素无法阻碍青霉素结合蛋白促进细菌细胞壁合成，产生耐药。一旦此类耐药基因实现在细菌中的传播，即逐渐导致 MDR 的产生 [7] 。
感染因素
目前认为，MDR 感染的危险因素包括：老年、免疫力低下、接受侵入性操作、近期（90d）接受 3 种以上抗生素治疗、慢行肺部疾病、既往多次/长期住院和有 MDR 定植/感染史 [7,8]。
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MDR 致 CAP 抗生素治疗何去何从
治疗原则
临床实际治疗中，首先必定要提到大原则是「抗菌药物的合理应用原则」，不仅是 MDR 致 CAP 的治疗，在其他各类感染性疾病的抗感染治疗中都应注意抗生素的合理应用，不能再为「敌人」的耐药添砖加瓦。
✪ 严格掌握抗菌药物应用指征；
✪ 尽早实施目标性治疗；
✪ 正确解读临床微生物检查结果；
✪ 结合药物 PK/PD 特点选择合适的抗菌药物；
✪ 规范预防用药 [7]。
治疗策略
CAP 致病菌中常见的 MDR 包括 MRSA、MDR-AB、MDR-PA（多重耐药绿脓杆菌）、产 ESBLs 革兰阴性菌、MDR-SP 等。
目前我国大陆 CAP 中 MRSA 感染主要集中在儿童和青少年，在台湾地区及海外住院 CAP 患者则有 3.3%-8.9% 不等的比例，病情普遍严重，病死率高达 41.1% [1]。糖肽类和利奈唑胺作为此类 CAP 的首选治疗药物，而同样重要的是对于病重患者的生命支持治疗 [1]。两种抗生素的选择应基于患者自身状态（外周血白细胞计数、合用 5-羟色胺再摄取抑制剂、肾功能及费用承担能力等）。
因 MDR 致 CAP 多为重症病例，Rehab h el-sokkary 等的研究 [9] 建议：
✪ 对收入 ICU 的重症 CAP 患者，经验性静脉使用抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类+阿奇霉素/左氧氟沙星；
✪ 怀疑绿脓杆菌感染者，予以抗绿脓杆菌β-内酰胺类/抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类药物+抗绿脓杆菌氟喹诺酮，或抗绿脓杆菌β-内酰胺类/抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类药物+阿奇霉素+氨基糖苷类药物治疗；
✪ 结合药物 PK/PD 特点选择合适的抗菌药物；
Antoni Torres 等 2019 年 1 月发布的一篇基于多项研究结果的回顾性研究，也提出联合应用β-内酰胺类/三代头孢菌素类抗生素及大环内酯类抗生素可以作为大部分重症 CAP 患者的治疗方案 [8]。
但结合我国国情不难发现，由于大环内酯类抗生素成本低，在我国常年被广泛使用于各类感染性疾病的治疗，大部分致病菌对于大环内酯类抗生素已呈现高耐药，提示我们由于抗生素耐药性存在明显地区差异的特点，其他国家/地区的治疗思路有时在我国难免存在「水土不服」的问题，应结合国情有所取舍。
此外，前文也提到，除了传统的 MDR，目前一些常见 CAP 致病菌也呈现多重耐药趋势。
对于多重耐药肺炎链球菌（MDR-SP）、肺炎支原体等，我国的耐药性研究显示，其对喹诺酮类药物依然有较高的敏感性 [4]，ERS/ESCMID 下呼吸道感染治疗指南等指南也仍推荐喹诺酮类作为住院重症 CAP 的经验性用药 [10]。
一项针对大环内酯耐药肺炎支原体引起 CAP 的疗效研究显示，获得的 75 个菌株对红霉素（80%）和阿奇霉素（72%）呈现高耐药，而所有菌株对氟喹诺酮类和四环素均敏感 [11]。
且荟萃分析也表明喹诺酮类药物的安全性较高 [12]，不失为此类 CAP 经验性治疗的优选项。
困难与挑战
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一是 MDR 本身对于多数（甚至全部）抗生素不敏感，治疗本身选择就少，并且涉及抗生素联用等，患者需要承担的副作用等治疗风险也更大。
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另一方面细菌对于抗生素的耐药性不断变迁，导致治疗方案必须跟随耐药性的改变不断修正，为治疗方案的制定造成了很大困难，也是经验性治疗成功率不高的原因。
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此外各类研究对于 MDR 致 CAP 提供的有效数据非常少，这可能和病例数在 CAP 中整体占比仍较低、抗生素耐药性随地区变化差异大等原因有关。
我们在等待更加有效的新药出现的同时，一方面要规范抗生素的使用，加强宣教，控制耐药性的发展；另一方面也要在实践中总结更多符合我国国情的研究数据，提供指导；同时在临床一线针对每一个病例还要细致思考，才能见招拆招，克服困难。
