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根据美国 CDC 最新的评估数据显示，流感每年可导致全球 291243～645832 人死亡 1。相关研究均提示流感病毒感染后易继发细菌感染，且与预后相关 2。其中，流感继发细菌性肺炎是导致原发疾病进展和死亡率增加的重要原因 3。因此，在流感高发季节，临床应重视对该类疾病的诊治。
本文将围绕流感继发细菌性肺炎的流行病学、发病机制、常见病原体及诊断展开阐述，并就其抗感染治疗策略进行探讨。
流行病学及常见致病菌
✦ 流感继发细菌感染于 18 世纪初最早报告，现发病率仍较高
流感继发细菌感染最早于 18 世纪初报告，其流行能显著增加人群细菌性肺炎得发病率。Morens 等对 58 例 1918 年流感死亡病例进行尸检，证实绝大多数死亡病例合并细菌感染，以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌及金黄色葡萄球菌最为常见。 4
随着抗生素的大规模使用，大大降低了人群细菌性肺炎的发病率。但 2009 年新甲型流感爆发期间，研究发现，838 名流感病毒阳性患儿中的 274 名临床确诊合并细菌性肺炎，其中 183 人细菌培养阳性。 4
✦ 老年人与儿童为流感继发细菌感易感人群
据美国病毒监测系统评估，1976-2009 年平均每年有 66324 人死于共同感染（45030-91871 人/年），以 65 岁以上老年人死亡率最高。我国尚未流感合并细菌感染的详细报道，但我国 5 岁以下儿童及 65 岁以上老年人口众多，对流感和细菌普遍易感，故发生流感继发细菌性肺炎的风险较高，需积极应对加强预防。4
现阶段，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌及金黄色葡萄球菌（含 MRSA）等为流感继发细菌性肺炎常见的致病菌 4。而老年人，以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、MSSA 为主，少数为β-嗜血性链球菌 5。
发病机制 4
研究发现流感病毒可通过多种途径和方式来削弱或抑制宿主的先天性免疫应答，增加细菌向下呼吸道侵袭的易感性并加快细菌性肺炎进展。
呼吸道物理性功能缺失：流感病毒能降低纤毛摆动频率，减缓呼吸道黏膜分泌液流动速率，进而导致上呼吸道物理性清除细菌能力大大下降。且呼吸道分泌物在细支气管内的潴留也为细菌的侵袭提供良好的结合位点和营养环境。
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细菌黏附受体的增加：流感病毒的表面蛋白血凝素（HA）与神经氨酸酶（NA），能改变受感染细胞的表面蛋白受体，为细菌的黏附提供结合位点。
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免疫细胞功能失调：流感病毒可通过多种途径干扰肺泡巨噬细胞、抑制中性粒细胞功能、抑制自然杀伤细胞（NK）的正常免疫应答等。
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病原识别受体通路的改变：由于流感和细菌免疫激活通路和信号转导分子相似，有研究认为，流感的初始感染能导致正常细菌识别功能和免疫应答持续性抑制，从而增加继发感染的风险。
上述多种机制可使肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌及金黄色葡萄球菌等上呼吸道正常定植菌群，转变称为流感继发细菌性肺炎的常见致病菌，机体正常情况下呈无症状感染或携带。
诊断与鉴别诊断
✦ 流感继发细菌性肺炎在临床实践中应如何诊断呢？
诊断依据：冬春季节，流感已在社区、福利院、学校等公共场所流行，患者曾去流行区与流感患者接触等相关病史。短期后出现典型临床表现，初期突发高热、流涕、乏力，3-5d 后症状缓解，短期后又再出现症状恶化，发热、咯痰、呼吸困难，白细胞计数常>9*109/L，血沉>50 mm/h，C-反应蛋白增高。5
影像学检查：可见肺内斑片状、磨玻璃影、多叶段渗出性病灶；肺炎进展迅速者，可发展为双肺弥漫的渗出性病变或实变，个别病例可见胸腔积液 5。
流感继发细菌性肺炎还需与以下疾病进行鉴别 5：
普通感冒或上呼吸道感染继发细菌性肺炎：以鼻病毒、冠状病毒等常见，一般散发，起病缓慢，以配体、鼻塞、流涕等局部症状为主，多数发热不高，继而出现肺炎表现。X 线胸片有炎症浸润。可进行病毒分离与血清学检查进行流行病学确诊。
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原发流感肺炎：常见于有心肺肾慢性疾病或免疫低下的人群，症状进展迅速，发病 1-2d 后症状加重，高热、气促、剧烈咳嗽、咯血痰等，X 线示两侧炎性浸润或间质性浸润，痰培养阴性，常用抗生素治疗无效。易分离出流感病毒，抗病毒治疗有效。
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支原体肺炎：症状较轻，一般无寒战、浓痰等症状，白细胞计数正常或降低，淋巴细胞比例轻度增高。痰培养或鼻咽拭子培养可获取病原体。
治疗策略
✦ 可疑或确诊患者，应尽早合理使用抗菌药物
对于可疑或已证实继发细菌感染的流感患者，在抗病毒治疗的同时应尽早使用抗菌药物治疗。合理尽快选择有效的抗生素治疗，已证明可明显改善预后 5。经验治疗选可选用抗菌谱广且对细菌性肺炎常见的致病菌有较强的抗菌活力的抗生素，各常用抗生素对流感继发细菌性肺炎常见致病菌的敏感性（表 1）。
表 1 我国抗菌药物对流感继发细菌性肺炎常见致病菌的敏感性 6-7
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流感继发细菌性肺炎经验性治疗，喹诺酮类抗菌药物是优选
1.1 抗菌谱广、抗菌活性好
从表 1 可以看出喹诺酮类抗生素可覆盖流感继发细菌性肺炎常见致病菌，且抗菌活性较好。其中左氧氟沙星和莫西沙星对该类细菌抗菌活性相似。
Sethi 等建议首选第 3 代喹诺酮进行流感继发细菌性肺炎的初始经验性治疗 5。Chertow 等针对流行性感冒继发细菌感染进行病例回顾，指出流感继发细菌感染的早期经验性抗生素治疗可使用呼吸喹诺酮类 5。
同时，对大环内酯类或克林霉素等耐药严重的区域，可选择左氧氟沙星等氟喹诺酮类药物。因为氟喹诺酮类药物是通过抑制细 DNA 复制发挥抗菌作用 ，既不会导致炎症介质风暴，又有较广的抗菌谱 5。
1.2 可作为联合用药
临床上门诊或轻症患者可选择口服，住院或症状较重需静滴，待症状好转后改为口服。重症肺炎或已住在重症监护病房的患者，可选用上述喹诺酮注射液+一种第 3 代头孢菌素/上述一种头孢菌素+阿奇霉素静滴。5
1.3 在药物经济学上具有优势
从经济上看，四种常用抗生素（左氧氟沙星、阿奇霉素、头孢唑肟、头孢曲松）进行比较，结果显示左氧氟沙星组显效率与总有效率最高，平均费用最低，与其他组比较差异有统计学意义。故喹诺酮中的左氧氟沙星方案治疗肺炎值得临床推广应用，具有借鉴性 11。
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怀疑继发 MRSA 感染时，可加用万古霉素或利奈唑胺
当患者出现坏死性肺炎的迹象，例如长时间发热、进行性呼吸困难及胸部 X 线显示一个或多个的含气液平的空洞等，可能继发 MRSA 感染，应开始针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的进行抗生素治疗，可加用万古霉素或利奈唑胺 9,10。
总结
细菌性肺炎是流感继发感染的常见合并症，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌及金黄色葡萄球菌（含 MRSA）等为常见的致病菌。流感继发细菌性肺炎可导致预后不良和死亡率增加，应早期进行抗生素经验性治疗并以覆盖致病菌为用药选择依据。