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从 PK/PD 考量左旋氧氟沙星的疗效及安全性
时间：2020-04-07 来源：丁香园

专家介绍 

 

李燕明

 

主任医师、北京医院呼吸与危重症医学科副主任、感染科主任。国家呼吸疾病医疗质控中心主要研究领域：呼吸系感染，呼吸危重症。牵头承担国家传染病重大专项课题、国自然上项目。作为分中心负责人参与卫计委行业专项、国家科技支撑计划等多项研究。目前主要学术任职：中华医学会呼吸病学分会危重症学组委员、中国康复协会呼吸病学分会副主任委员，青年委员会主任委员、北京医学会呼吸病学分会常委、危重症学组成员、国家呼吸专科质量控制中心副主任、中华预防医学会呼吸病预防与控制专业委员会委员、中国装备委员会呼吸装备分会常务委员、Allergy 中文版主编。

 

各位丁香园的观众朋友们，大家好，我是来自北京医院呼吸与危重症医学科的李燕明大夫。今天借助这个平台，和大家一起分享如何从 PK/PD 角度理解左氧氟沙星的用药安全性和有效性。主要内容包括 PK/PD 的定义和作用，左氧氟沙星的 PK/PD 特点、优化给药方案及其有效性和安全性。
 

PK/PD——从剂量优化抗菌药物选择的「利器」

 

 

著名的学者 Finland 曾说：「我们似乎知道关于抗菌药物的所有事情，但却不知道应该给患者多大的剂量。」而药效动力学使得对抗菌药物剂量的选择从以前「或多或少」任意的主观判断发展到可应用 PK/PD 模型确定最优化剂量的决策阶段。

 

PK 参数是指人体与抗菌药物之间，吸收、分布、代谢和排泄的关系，而细菌和抗菌药物之间的抗菌作用和耐药性，则为 PD 参数。所以，PK/PD 模型可将人体、细菌和抗菌药物有机结合起来。

 
 

此外，抗菌药物 PK/PD 可将药物浓度与时间和抗菌活性结合起来，阐明抗菌药物在特定剂量或给药方案下血液或组织浓度抑菌或杀菌效果的时间过程。抗菌药物的 PK/PD 参数主要包括 AUC/MIC、Cmax/MIC 和 T>MIC。

 

 

PK/PD 在临床上可以指导抗菌药物临床初始给药方案的确定，指导药敏试验折点的制定及再评价以及指导临床抗菌治疗给药方案的进一步优化。

 

根据 PK/PD 将抗菌药物分成三类：

 

 1 浓度依赖性药物

主要 PK/PD 指数为 Cmax/MIC 和 AUC0-24h/MIC，代表药物为氟喹诺酮类药物和氨基糖苷类药物。

 

 2 时间依赖性药物

主要 PK/PD 指数为%T>MIC，代表药物为β-内酰胺类等。

 

 3 时间依赖性且抗菌作用时间较长的药物

 

主要指数是 AUC0-24h/MIC，代表性药物为替加环素、利奈唑胺、阿奇霉素等。

 

不同抗菌药物的 PK/PD 值不同。因此，对同一疾病，需按照药物特点选择抗菌药物。

 

例如，对于下呼吸道优化给药建议主要包括：

 

 
1按常见致病菌与耐药特点选择药物；
 

2选择肺组织分布浓度较高的抗菌药物；

 

3根据肺组织分布和 PK/PD 特点调整给药方案，提高达标率。

 

左氧氟沙星 PK/PD 亮点多，优化给药方案更合理

 

 

 

左氧氟沙星属于呼吸喹诺酮类药物。主要有两点原因：

◉ 它对呼吸系统常见的致病菌敏感；

◉ 肺组织中浓度高。因此，它在肺脏能获得较好的杀菌效果，临床疗效更好。

 

中国一项评价呼吸喹诺酮在肺组织中的浓度和穿透性的研究，40 例下呼吸道感染患者口服单剂左氧氟沙星 500 mg 后，于 1、4、8、12 或 24 小时接受纤维支气管镜检查，并收集支气管肺泡灌洗液和血液以检测左氧氟沙星的浓度。

 

研究发现，左氧氟沙星分别于给药后 1.5 小时和 1 小时达到血浆峰浓度（4.07 mg/L）和 ELF 的峰值浓度 (3.44 mg/L), AUC24 h 分别是 50.12 mg.h/L 和 43.51 mg.h/L。结果证实下呼吸道感染的患者单剂口服左氧氟沙星后，药物能快速分布到肺支气管等组织。

 

既往两项药代/药效动力学研究对左氧氟沙星给药方案进行优化，第一项研究为 500 mg 左氧氟沙星静滴液在中年健康人人体药代动力学研究。

 

研究纳入 10 名健康志愿者，女性 6 人，男性 4 人。年龄 48 ～56 岁，平均年龄 50 岁，肌酐清除率 ≥ 60 ml/min。清晨空腹单剂量恒速静脉滴注左氧氟沙星 500 mg，滴注 1 小时后，取受试者血液和尿液标本。

 

研究发现，中年健康人滴注左氧氟沙星的平均达峰浓度是 9.03 mg/L，清除半衰期（T1/2β）是 7.99 h，清除率 (CL) 是 11.64L/h，AUC0-24 h 是 44.79 mg.h/L。

 

 

将受试者以肌酐清除率 80 ml/min 作为临界点分为两组，结果显示肌酐清除率 ≤ 80 ml/min 受试者，达峰浓度和 AUC 均更高，消除半衰期更长，清除率更低。

 

左氧氟沙星以原型经肾脏排泄，24 小时平均尿排泄率达 76.78%，前两个小时排泄率最高，达总药物剂量的 20%。另外左氧氟沙星在尿液中药物浓度非常高，最高者可达 1000 mg/L。患者肾功能情况显著影响药物清除率，患者肌酐清除率<50 ml/min 时，需要调整给药方案。此外，Cmax、C24 h 和 AUC0-24 h  与不良事件发生率无关。

 

另一项研究为左旋氧氟沙星治疗下呼吸道感染的药代/药效学研究，旨在评价 AUIC 和 Cmax/MIC 两个 PK/PD 参数与临床治疗效果和细菌学效果的关系，试图得出疗效相关的临界范围。并评价 500 mg/日左旋氧氟沙星临床治疗呼吸道感染的有效性和安全性。

 

❥ 研究详情

 

应用左氧氟沙星 500 mg/日治疗至少 3 个剂量，达到稳态血药浓度后进行血样标本的采集。每例患者采集 5-7 个点。入选标准为年龄>18 岁的住院患者，有明显急性细菌感染症状的下呼吸道感染患者，入选前未经其他抗菌药物治疗或治疗无效者。

 

研究共收集病例 49 例，其中 43 例来自普通病房，6 例来自 RICU。男性 36 例，女性 13 例。年龄 29-85 岁，平均年龄 62.49 岁，≥ 60 岁老年人 34 例。其中，肺炎患者 26 例，慢阻肺急性发作患者 16 例，支气管扩张合并感染患者 7 例。40 力患者合并一种或多种基础疾病。

 

❥ 结果显示

 

49 例患者中，8 例治愈，17 例好转，14 例治疗失败，总有效率为 71.43%。43 例发热患者，经治疗 83.72% 的患者体温恢复正常，平均体温正常时间为 3.2±0.9 天。左氧氟沙星治疗肺炎链球菌的临床和细菌学有效率均为 100%，其体外 MIC 为 0.38～1 μg/ml，Cmax/MIC 为 8.42～18.55，AUIC 为 54.13～126.15。

 

因此，优化喹诺酮类药物给药方案需要优化药物暴露量。首先确立 PK/PD 靶值，即疗效最大化所需要的 Cmax/MIC、AUC0-24 h/MIC。给药方案制定策略应在不增加剂量下，减少给药次数或单次给药。

 

左氧氟沙星——因为安全，所以走的更久、更远

 

 

有研究使用左氧氟沙星，对比中国 CAP 患者 750 mg 的 5 天静脉滴注方案（qd）与 500 mg 的 7-14 天序贯方案 (qd) 的有效性与安全性。

 

研究发现，对于轻中度 CAP 的中国患者，左氧氟沙星 750 mg qd 的 5 天方案非劣于 500 mg qd 的 7-14 天的方案，疗程短、耐受性良好。

 

韩国一项口服环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和莫西沙星与严重室性心律失常的相关性的队列研究。研究周期 1 年，共入组 4888890 例患者。

 

研究发现，环丙沙星与左氧氟沙星与给药 1 -7 天发生严重室性心律失常的风险增加无关，而莫西沙星的风险为 1.87 倍。给药后 8-14 天，左氧氟沙星发生严重室性心律失常的风险的 OR 值仅 1.08，基本不增加风险，而莫西沙星的风险为 1.78 倍。

 

研究对给药后 1-7 天内发生严重室性心律失常风险进行亚组分层，有心血管疾病和老年患者两个 OR 值与莫西沙星组相比有显著性差异，即有心血管疾病病史的患者或老年患者使用莫西会增加 SVA 风险。临床中对这两类患者要加以注意。

 

总结

 

PK/PD 是衡量抗菌药物疗效的重要指标，以 PK/PD 为指导可更好优化抗菌药物的给药方案。多项研究证实，从 PK/PD 角度评价，左氧氟沙星 500 mg 兼具良好的有效性和安全性。