阿格列汀专家讲堂

胰岛功能改善在糖尿病治疗策略中的作用

 

分段介绍
从机制上讲,改善胰岛素抵抗给糖尿病患者的血糖控制带来的获益
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不同降糖药物在胰岛功能改善方面的差异或临床特点
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众多国内外指南推荐的DPP-4抑制剂+二甲双胍作为联合用药的优势
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DPP-4抑制剂未来在中国2型糖尿病患者中的应用前景
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专家介绍
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华文进 教授 主任医师、副教授

无锡市第三人民医院 内分泌科主任;

中国骨质疏松委员会全国委员、江苏省中医药糖尿病专业委员会常委、中国微循环学会会员、中华医学会内分泌及代谢病学会会员、江苏省中西医结合学会会员;

从事临床工作20余年,理论功底扎实,学科知识面广,临床经验丰富;擅长糖尿病、甲状腺病、骨质疏松症、肥胖症等病症的治疗,积极引进胰岛素泵、糖尿病治疗仪、血酮体监测等新的治疗手段,大力倡导中西医结合治疗,保持市内先进水平;

近五年来共发表论文20余篇,核心期刊多篇,参编专著一部,获市科技进步奖和新技术引进奖多项。

胰岛素抵抗和胰岛功能的进行性衰退是 2 型糖尿病发病的重要环节,如何改善 2 型糖尿病患者的胰岛功能,修复胰岛β细胞功能,进而延缓病程发展,成为目前治疗的新热点。因此,丁香园特邀无锡市第三人民医院内分泌科华文进教授结合 DPP-4 抑制剂的临床应用进展,为大家介绍胰岛功能改善在糖尿病治疗策略中的重要作用。

多管齐下:双激素调节机制调控血糖

糖尿病的发生发展包括以下几个因素:胰岛素抵抗、胰岛素的分泌障碍以及胰高血糖素的分泌。因此,华教授认为,糖尿病的治疗需要兼顾消除胰岛素抵抗、改善胰岛素分泌以及降低胰高血糖素分泌这三个方面。

华教授介绍:「如果一种治疗方式可以有效促进内源性胰岛素的分泌,这对患者血糖的控制是非常有利的。但是,随着病程的延长以及糖毒性、脂毒性等各种因素的作用,患者的β细胞功能是逐步衰退的。因此,在有效的控制血糖之外,使用对β细胞有保护作用的药物,延缓和阻止β细胞的衰退进程,使得患者的血糖和并发症的发展均获得有效控制,改善已发生的并发症的后果,这将极大的改善糖尿病的结局。」

填补缺口:DPP-4 抑制剂 vs.  传统降糖药物

既往临床常使用的降糖药物包括两类,一类是刺激胰岛素分泌的,如磺脲类,但这类药物的问题主要是低血糖和体重增加;另一类是改善胰岛素敏感性的,如 TZDs,但这类药物会引起水肿、体重增加,甚至增加骨折和膀胱癌的潜在患病风险。正因为上述副作用,限制了这两类药物的临床应用。而目前使用较广泛的二甲双胍,它在改善胰岛素的敏感性方面作用偏弱,其胃肠道反应也限制了它的部分使用。

华教授说:「糖尿病的治疗目前有两个缺口,一是能否抑制胰高血糖素分泌;二是能否阻止甚至逆转β细胞的功能。另外,从低血糖的角度考虑,能否有一类药物,既能刺激胰岛素的分泌,又不至于过犹不及而导致严重的低血糖,即刺激胰岛素的分泌是葡萄糖依赖的。也就是说,如果有一类药物既能有效的管控血糖,又不会导致体重增加和低血糖,既能刺激胰岛素的分泌,又能抑制α细胞的分泌以及保护β细胞,那么这类药物就比较理想了。目前以肠促胰素为基础的 DPP-4 抑制剂,在上述方面有可取之处,若恰当地使用这类药物,对患者来说可能更有利。」 

与时俱进:新一代 DPP-4 抑制剂疗效强、安全性高

上个世纪二十年代,肠促胰素类(GLP-1)物质被人们发现。 GLP-1 是葡萄糖依赖的促胰岛素分泌与抑制胰高血糖素,对老年痴呆、神经功能、心脏功能的改善都有一定的作用,还可抑制胃排空,对降低餐后血糖是非常有利的。

糖尿病患者的 GLP-1 的分泌量是减少的,胰岛素的分泌和胰高血糖素的分泌抑制也受到了影响,随后引起血糖的升高。如果提高 GLP-1 的血液浓度,对血糖的控制会是有利的,但是 GLP-1 在血液中的半衰期是很短的,只有 2 分钟左右。目前 GLP-1 类似物是需要静脉注射的,且要达到非常高的剂量,此外持续的使用也令人担心是否有潜在的副作用。

GLP-1 半衰期短是因为 DPP-4(二肽肽酶 4),DPP-4 是使 GLP-1 迅速失活的酶。基于此原理,DPP-4 抑制剂可以抑制 DPP-4 的活性,使 GLP-1 在血液中的浓度提高。目前研发人员使用一些先进的技术如高通量筛选、骨架迁跃等,通过结构的改变,增强药物的活性,并使其更稳定,选择性更强,副作用更少,从而尽量规避药物可能存在的风险和增加疗效。

双剑合璧:二甲双胍+DPP-4 抑制剂

二甲双胍是糖尿病治疗的核心药物,但其存在几个问题:大剂量服用时要避免乳酸性酸中毒的发生;对患者的肝肾、心肺功能有一定的要求;胃肠道反应会导致部分患者不能坚持服用;刺激胰岛素的分泌作用弱。

而 DPP-4 抑制剂既能抑制胰高血糖素的分泌,又能刺激胰岛素的分泌,且是葡萄糖依赖的。华教授指出:「这两种药物联合使用的好处是:低血糖少、体重增加不明显、有效的降糖作用。既往人们认为初诊的糖尿病患者理想的用药是二甲双胍+TZDs+肠促胰素类(包括 DPP-4 抑制剂),而由于 TZDs 本身的缺陷,现在使用二甲双胍+DPP-4 抑制剂的组合是比较多的,既解决了部分初诊糖尿病患者的血糖管控的问题,同时避免了低血糖和体重增加,临床效果相当理想,所以受到了更多医生和患者的推崇。」 

因「人」制宜:DPP-4 抑制剂在中国应用前景广阔

国外对华裔的研究以及国内以宁光、杨文英为代表的学者们的探索都发现,中国人胰岛素β细胞分泌功能障碍方面的缺陷显得比较突出。如果β细胞分泌功能障碍比较明显,刺激胰岛素分泌的药物的效果就不甚理想。我们在啮齿类动物中观察到,因糖毒性影响而受损的β细胞放在含 GLP-1 类似物的培养皿里,细胞增殖速度可增加 1.7 倍。因此,DPP-4 抑制剂能够通过增加 GLP-1 的浓度,从而保护糖尿病患者的β细胞功能,减少凋亡、促进细胞增殖。同时还有研究显示,DPP-4 抑制剂在黄种人中糖化血红蛋白的降低幅度比白种人更高,也间接地证明了 DPP-4 抑制剂可能更适合于黄种人。

所以,我们相信 DPP-4 抑制剂未来在中国会成为一种对糖尿病患者管控的有力手段,帮助中国的糖尿病患者获得更好的疾病结局。

 
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