胰岛素经典研究解读

OpT2mise 研究新数据为「水落船低」理念添新证

编者按:


2 型糖尿病(T2DM)患者的血糖谱主要由正常血糖、基础高血糖和餐后血糖漂移三部分组成。餐后血糖漂移是在基础高血糖之上的进一步增高,使用基础胰岛素降低基础高血糖,餐后血糖也随之下降,实现「水落船低」。此前对于饮食控制、口服药联用或不联用基础胰岛素治疗的患者,基础高血糖、餐后血糖漂移对于 HbA1c 的贡献已被多项研究阐明,但缺乏胰岛素强化治疗的患者数据。2017 年欧洲糖尿病研究协会(EASD)年会上报道的对 OpT2mise 研究的新分析,为基础高血糖的重要性与「水落船低」的理念提供了新证。本文对此新证进一步剖析,以期为通过尽早、充分使用基础胰岛素更好地控制 T2DM 基础高血糖与糖化血红蛋白重要性提供新思路、新证据。

 


OpT2mise 研究再回首

 

OpT2mise 研究 [1] 是迄今为止最大型的跨国多中心、随机、对照临床研究之一,从分布于全球各地的 36 家医院招募每日多次注射胰岛素类似物但血糖控制仍较差的 T2DM 患者,随机分入胰岛素泵治疗(CSII)组(n = 168)或继续每日多次注射胰岛素(MDI)组(n = 163),基线时两组的平均糖化血红蛋白(HbA1c)水平均为 9%。结果显示,6 个月时 CSII 组平均 HbA1c 水平降低了 1.1%,而 MDI 组 HbA1c 仅降低了 0.4%(P<0.0001),两组结果有显著性差异。进一步分析两组胰岛素使用剂量比例发现,6 个月时 MDI 组基础餐时剂量比值无改变,而在 CSII 组基础餐时剂量比值升高至 1.7(基线时基础餐时剂量比值为 1.2)。

 


OpT2mise 研究新角度再发现

 

分析 OpT2mise 研究中 259 例受试患者的动态血糖监测数据 [2],从而分别计算不同基线 HbA1c 水平对应的空腹、夜间及餐后血糖漂移的曲线下面积(分别以 AUC-B、AUC-N 和 AUC-PP 表示)。该研究主要终点为 OpT2mise 队列研究受试患者基础高血糖及餐后血糖漂移占比,次要研究终点为 CSII 组患者治疗后基础高血糖和餐后血糖漂移的改变。研究结果显示,与基线时 HbA1c<8%、8%~8.5%、8.5%~9% 及 9%~9.5% 时相比,基线 HbA1c>9.5% 组 AUC-B 增高 29%~79%(P = 0.002),AUC-N 增高 18%~96%(P = 0.0001),但 AUC-PP 无差异(P = 0.75)(图 1)。回归分析得出基线 HbA1c 与 AUC-N 和 AUC-B 显著相关 [相关系数分别为 0.32(P = 0.0001)和 0.31(P = 0.0001)],但与 AUC-PP 不相关,即随着 HbA1c 增加,基础高血糖占比增加,而餐后血糖漂移占比变化甚微。进一步分析显示,患者由 MDI 转为 CSII 治疗后,AUC-B 和 AUC-N 均显著降低(降幅分别为 15% 和 19%),同时 HbA1c 水平也显著降低,但 AUC-PP 无显著性变化(增幅为 8%,P = 0.087)。该结果提示,CSII 治疗组患者提高基础输注比例,控制基础高血糖,从而实现 HbA1c 良好的控制,证明了「水落船低」的理念,即内源性葡萄糖输出增加形成了基础高血糖,正常基础血糖、基础高血糖和 PPG 漂移构成 T2DM 血糖谱。基础高血糖是决定 T2DM 患者整体血糖水平的首要因素,控制基础血糖,餐后血糖也随之降低(图 2)。
 

图 1. 基线时空腹、夜间及餐后血糖漂移 AUC 在不同 HbA1c 范围内的变化

图 2. 糖尿病患者血糖谱构成

 

 

「水落船低」的理念强调了控制空腹血糖的重要性

 

「水落船低」这一理论的相关研究论证了充分控制空腹血糖以实现整体血糖达标的重要性与可行性。从作用机制上来看,肝糖输出引起的基础高血糖升高是血糖升高的主要因素,控制基础高血糖的策略更为简单和直接。由此可见,基础高血糖正常化是患者整体血糖控制的基础,也是餐后血糖得到充分控制的基础,这一理念可作为 T2DM 管理的核心策略与思路。


 

在 Monnier 和 Riddle 等人的研究中,已经阐明了对于饮食控制、口服药联用或不联用基础胰岛素的患者基础高血糖、餐后血糖漂移对于 HbA1c 的贡献和趋势。Riddle 等 [3] 研究纳入 1699 例口服降糖药物治疗但血糖控制不佳、HbA1c>7% 的 T2DM 患者。该研究结果显示,胰岛素治疗前患者的平均 HbA1c 为 8.69%,其中基础高血糖对 HbA1c 的贡献为 76%~80%。另一项日本研究 [4] 也得出相似结论,当 HbA1c ≥ 8% 时,HbA1c 与基础高血糖的相关性更明显。而针对此前缺乏胰岛素强化治疗患者的数据,本次 OpT2mise 研究新的分析结果正填补了这一空白,其结果显示在胰岛素强化治疗患者中,空腹及夜间高血糖未充分控制是 MDI 治疗失败的主要决定因素,二者均与基线 HbA1c 水平升高显著相关。该结果充分论证了控制基础高血糖对于胰岛素强化治疗患者的重要性。综合各项研究结果可见,基础高血糖对总体高血糖的贡献度随 HbA1c 升高而升高,餐后血糖漂移是在基础高血糖基础上的进一步升高;充分控制基础高血糖有助于降低 HbA1c 水平,改善患者的整体血糖状况。因此,使基础血糖正常化是让患者 HbA1c 达标的首要措施。


 

2015 年美国糖尿病协会(ADA)、EASD 联合发布的《T2DM 的高血糖治疗:以患者为中心的路径》[5] 以及 2012 年国际糖尿病联盟(IDF)发布的《全球 T2DM 指南》[6] 均建议,在二甲双胍单药治疗 3 个月后,若 T2DM 患者的 HbA1c 仍未达标,即可起始胰岛素治疗,并推荐使用基础胰岛素。最新发布的 2018 年 ADA 糖尿病指南 [7] 中也推荐,非注射药物控糖不达标时,建议使用注射类的降糖药物,其中首选起始基础胰岛素。


 

在我国既往的临床实践中,未能尽早充分控制患者基础高血糖。针对基础胰岛素治疗的观察登记性研究(ORBIT 研究 [8])显示,中国 T2DM 患者起始基础胰岛素的治疗时机较晚(起始时 HbA1c 已达 9.6%),起始剂量偏低。另外,在起始治疗后剂量调整不足,FPG 控制不理想,从而导致 T2DM 患者 HbA1c 的达标率较低,也为糖尿病患者的综合管理带来困难。


 

总之,OpT2mise 研究为基础高血糖的重要性和「水落船低」的理念提供了新的证据,即充分控制空腹血糖从而降低全天血糖,这是 HbA1c 达标的关键。基础胰岛素作为糖尿病管理过程中口服降糖药物无法使患者达到血糖控制目标后的首选补充或替代治疗方法,已经被 ADA 发布的《糖尿病医学诊疗标准》、美国临床内分泌医师协会(AACE)和美国内分泌学会(ACE)发布的《糖尿病综合管理指南》以及《中国 2 型糖尿病防治指南》等多部国内外临床指南广泛推荐。经过多年的临床实践,基础胰岛素的使用已被国内外内分泌科临床医生广泛认可,其应作为胰岛素起始治疗的核心选择。

 

 

 

 

参考文献
 

1. Lancet. 2014 Oct 4;384(9950):1265-72.

2. Reznik Y, et al. Contributions of fasting and postprandial hyperglycaemia in type 2 diabetes. Presented at 2017 EASD.

3. Riddle M, et al. Diabetes Care. 2011; 34: 2508-2514.

4. Kikuchi K, et al. Endocr J, 2010, 57: 259-266.

5. Diabetes Care.2015;38:140-149.

6. Global Guideline for Type 2 Diabetes-INTERNATIONAL DIABETES FEDERATION, 2012 Clinical Guidelines Task Force

7. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2018. Diabetes Care. 2018;41(Supplement 1):S73–85

8. Diabetes Technol Ther. 2015 Oct;17(10):735-44.

 

(来源:《国际糖尿病》编辑部)

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水落船低
发表于 2018-06-08
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空腹血糖控制的确很重要
发表于 2018-05-14
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空腹血糖控制的确很重要
发表于 2018-05-14
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空腹血糖控制的确很重要
发表于 2018-05-14
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空腹血糖控制的确很重要
发表于 2018-05-14
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希望给全科医生作为常规培训,应该作为继续教育的必修课,这样全科医师水平提高了,病人更获益
发表于 2018-04-09
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应该给全科医生好好培训,应该作为继续教育的必修课,全科医师水平提高了,对
发表于 2018-04-03
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具有很强的临床知道意义
发表于 2018-03-23
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实用
发表于 2018-03-19
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