胰岛素经典研究解读

见微知异,甘精胰岛素细分晓!——原研胰岛素与生物类似药之差异探讨

编者按:


近年来,随着生物类似药(biosimilar)的迅速发展,其管理规范及安全性问题引起了监管部门的重视。2015 年,国家食品药品监督管理总局(CFDA)发布《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》,大力加强中国关于生物类似药的管理力度。在糖尿病领域,以大家熟悉的甘精胰岛素为例,甘精胰岛素生物类似药与原研甘精胰岛素之间到底是否存在差异?相似难道就相同吗?为解开种种疑惑,让我们从回顾一个生物制剂的免疫原性事件开始。


生物类似药的免疫原性导致的欧洲 PRCA 大爆发!


免疫原性是生物制剂和生物类似药的重要安全性问题,由其导致的严重不良反应可能无法逆转。20 世纪 90 年代末,美国以外地区使用α-重组人肾红细胞生成素(Eprex®)发生纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)的患者人数显著增加(图 1)。经调查,在美国以外地区,Eprex®的稳定剂由人血清白蛋白更换为聚山梨醇酯 80,导致 Eprex®的免疫原性提高,从而使得应用 Eprex®的肾性贫血患者出现 PRCA,如能确保生物制剂的免疫原性安全性则可避免潜在不良反应 [1-4]。该事件提示,生物制剂生产过程中,即使一个微小的改变,也可能会导致严重的后果!
 

图 1. 免疫原性导致的 PRCA 爆发

免疫原性造成的不良反应可能仅是生物类似药安全性问题的冰山一角!甘精胰岛素生物类似药与原研甘精胰岛素的临床疗效和安全性是否完全一样?是否真的存在差异?


 

四大差异:甘精胰岛素生物类似药与原研甘精胰岛素到底有何不同?

 

1 生产工艺

 

胰岛素生产工艺复杂,每个步骤的不同都可能导致产品差异,甘精胰岛素生物类似药与原研甘精胰岛素杂质谱明显不同。研究表明,模拟真实产品使用时,原研甘精胰岛素与杂质相关的高分子蛋白质(HMWPs)水平更低,且不同批次间差异更小(图 2)[5]。因此,原研甘精胰岛素较甘精胰岛素生物类似药化学稳定性更好。
 


图 2. 原研甘精胰岛素较胰岛素生物类似药化学稳定性更好



2 免疫原性


免疫原性是胰岛素生物类似药的监管重点,一旦产生免疫原性,将大大影响胰岛素生物类似药的疗效和安全性。如果机体对胰岛素生物类似药出现免疫不耐受从而产生胰岛素抗体,可能导致疗效降低或丧失,重则将导致不可预知的低血糖发生,严重危害患者安全 [6,7]


甘精胰岛素生物类似药与原研甘精胰岛素的免疫原性可通过人类嗜碱性细胞脱颗粒试验来评估。相关研究显示,无论在何种稀释浓度下,甘精胰岛素生物类似药较原研甘精胰岛素发生超敏反应的可能性均更高(图 3)[8]。国外已有甘精胰岛素生物类似药因无法提供免疫原性数据而上市受阻的先例 [9],免疫原性的重要性由此可见一斑。
 

图 3. 原研甘精胰岛素免疫原性更低



3 注射装置


胰岛素的注射装置关系到其疗效与安全性,因而监管机构对此有严格要求。原则上,胰岛素生物类似药注射装置的剂量准确性和注射方便性应与原研胰岛素注射装置相似。研究证实,原研甘精胰岛素笔变异系数小,故注射剂量更准确;且注射压力更低,使用更方便(图 4)[10]。而较低的注射压力对手指灵活度或力量欠缺的糖尿病患者非常有益。
 

图 4. 原研甘精胰岛素注射装置更具优势


 

4 研究证据


 

生物类似药与化学仿制药是是完全不同的概念,化学仿制药和原研品可通过有机合成达到几乎一致的化学结构,而生物类似药则很难实现完全复制。由于生物类似药与原研药品并非完全相同,其临床证据也不可互用借鉴及通用。原研甘精胰岛素的疗效和安全性已被广泛证实,但甘精胰岛素生物类似药并非同样适用相关临床数据,其疗效和安全性仍有待通过更多的研究来加以证明(图 5)!
 

图 5. 甘精胰岛素生物类似药的疗效和安全性有待研究证明



临床证据:甘精胰岛素生物类似药转换为原研甘精胰岛素之后发生了什么?


2017 年《药品评价》发表的一篇文章引起了关注,3 例接受甘精胰岛素生物类似药治疗血糖控制欠佳的 2 型糖尿病患者,在等剂量转换为原研甘精胰岛素治疗之后,出现空腹血糖控制更佳、血糖波动更小、胰岛素剂量更低等多重临床获益(图 6、7)[11]。3 例患者除入院后加强饮食运动调整、规范胰岛素注射技术外,产生这些临床差异的主要原因可能是由这两种甘精胰岛素本身的差异所致。
 

图6. 甘精胰岛素生物类似药转为原研甘精胰岛素后,空腹血糖控制更佳、胰岛素剂量更低

 

图 7. 甘精胰岛素生物类似药转为原研甘精胰岛素后,全天血糖波动更小

 


结语


综上,原研甘精胰岛素具有生产工艺独特、免疫原性较低、注射装置精确便利、研究证据充分的优势,可为糖尿病患者带来高品质的治疗保障!


 

 

参考文献

1. Schellekens H. Nephrol Dial Transplant 2005,20(Suppl 6):vi3-vi9

2. Schellekens H, et al. J Immunotoxicol 2006,3(3):123-130

3. 蒋舒寒. 欧美生物类似药的发展现状综述. 中国医药指南 2010,8(27):45-48

4. Johnson & Johnson Summary of PRCA case reports:
Available at http://www.jnjpharmarnd.com/company/n-casereports.htm; Accessed11.09.2006

5. Kuhlmann MK, et al. Biosimilars 2014:4 45-58.

6. Schellekens H. Clin J Am SocNephrol 2008,3(1):174-178.

7. Fineberg SE, et al. Endocr Rev 2007,28(6):625-652.

8. García-Nares H, et al. J Diabetes 2015,7(2):155-157.

9. Owens DR, et al. Diabetes TechnolTher2012,14(11):989-896

10. Friedrichs A, et al. J Diabetes SciTechnol 2013,7(5):1346-1353.

11. 张霞等. 药品评价. 2017;14(5):21-26.

 

(来源:《国际糖尿病》编辑部)

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涨知识了
发表于 2018-07-03
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学习了
发表于 2018-06-16
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很好
发表于 2018-06-13
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很好
发表于 2018-05-31
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还行
发表于 2018-05-28
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还行
发表于 2018-05-28
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用了觉得还可以
发表于 2018-04-20
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用了觉得还可以
发表于 2018-04-20
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更多的证据产品更可靠,值得信赖
发表于 2018-02-10
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