胰岛素经典研究解读

求新OR求优?如何选择基础胰岛素?

编者按  


胰岛素是目前治疗糖尿病最有效的药物,其中基础胰岛素由于其有效抑制肝糖输出,降低空腹血糖,带来餐后血糖下降,达到「水落船低」的效应,被众多指南所推荐。现有基础胰岛素类似物已经在临床应用 10 余年,其有效性和安全性已被医学循证及临床实践所印证。近年来,更多基础胰岛素类似物陆续面市,使得临床医师有了更多的治疗选择,同时也提出相应临床问题:新上市基础胰岛素(如德谷胰岛素)与现有成熟的基础胰岛素(如甘精胰岛素)存在哪些区别?两者的临床患者受众是否存在差异?临床治疗选择应该如何考量?
 

 

其实,药物选择和点菜有异曲同工之妙,「好吃又实惠」可谓是放之四海而皆准的要求。对于基础胰岛素而言,就是要兼顾疗效、安全、简便及经济四个方面:

 

  疗效:降糖药物控糖达标的基础  



对于能模拟生理性胰岛素分泌、作用 24 小时的基础胰岛素类似物来说,其降糖疗效确切,已经得到充分循证印证。5 项 T2DM 患者中的荟萃分析显示,与 1 天 1 次德谷胰岛素相比,1 天 1 次甘精胰岛素在糖化血红蛋白(HbA1c)降幅更大(平均差异为 [0.09%,95%CI:(0.01~0.18)],图 1)[1]。统计学上虽有差异,但两者疗效的临床意义相似。


图 1. 两者 HbA1 降幅比较

 

  安全:低血糖风险的正确解读  


 

不同类型的胰岛素低血糖风险存在较大差异,与餐时或预混胰岛素相比,基础胰岛素的低血糖风险非常低。深入解读两者头对头的大型研究(如 BEGIN III 期研究、SWITCH1&2 研究、DEVOTE 研究),发现两者在不同低血糖定义、方案、阶段和人群中的低血糖数据存在不一致,无法得出孰优孰劣结论。因此对不同数据的正确解读,是指导临床治疗选择的关键。
 

 

1时间段界定不同,结果不一致



夜间低血糖是临床医生最为关注的一种低血糖。其发生风险大小,与药物本身的药效动力特点有关,其时间段定义亦不可忽略。当定义夜间低血糖时间段为 0:01~5:59 AM 时,德谷胰岛素夜间低血糖风险显著性减少;但美国食品药品监督管理局(FDA)延长 2 小时数据(0:01~7:59 AM)分析,发现两者的夜间经确认低血糖事件率并无差异(图 2)[2],结果不一致主要是因为 0:01~5:59 AM 的夜间时间段不能覆盖德谷胰岛素在注射(如 8:00 PM)后 12 小时出现的峰值效应 [3]
 


图 2.  增加 2 小时数据分析后,两者夜间经确认低血糖事件率无差异


 

2治疗阶段不同,结果不一致




胰岛素治疗存在剂量调整期与维持期,但两者在不同阶段的低血糖事件率结果存在不一致。例如在 T2DM 患者中的头对头研究 SWITCH 2 研究显示,德谷胰岛素在剂量维持期的总体、夜间症状性低血糖及严重低血糖有所降低(图 3)。但在 BEGIN Once Asia 研究的剂量调整前 8 周(图 4)[4]、以中国人群为主(占 67%)研究的剂量调整前 10 周(图 5)[5] 以及 SWTICH 2 研究的中剂量调整前 16 周(图 6)[6] 中,结果一致显示出甘精胰岛素的低血糖发生趋势更低。对于起始胰岛素治疗的糖尿病患者来说,剂量调整阶段的低血糖发生率低,对提高患者依从性及消除胰岛素恐惧极为重要。
 


图 3.  两者累积低血糖事件绝对值差值小,临床意义甚微


 


图 4. BEGIN Once Asia 研究:在剂量调整前 8 周,两者总体及夜间经确认低血糖事件率比较

 


图 5.  中国人群为主研究:在剂量调整前 10 周,两者总体经确认低血糖事件率比较

 


图 6. SWITCH 2 研究:在剂量调整前 16 周,两者夜间症状性低血糖事件率比较
 

 

3低血糖事件的绝对值差值小,临床意义甚微



仍以 SWITCH 2 研究举例,如果用两者低血糖事件的绝对差值计算,总体、夜间症状性及严重低血糖分别相差-0.24,-0.07,-0.012 事件/患者·年(图 3)[6]。换言之,每例 T2DM 患者使用其中某一种胰岛素 100 年,其严重低血糖事件仅相差 1.2 个事件,临床意义甚微。



与此同时,EMA 对 BEGIN III 期研究中 3 项共 590 例 1 型糖尿病(T1DM)及 T2DM 患者使用动态血糖监测系统 (CGMs) 评估德谷胰岛素与甘精胰岛素的研究数据进行审核,发现两者全天及夜间的组织间液葡萄糖谱、夜间葡萄糖水平<3.5 mmol/L 及>12.0 mmol/L 持续时间等指标上亦无差异(图 7)[7]
 


图 7. EMA 重新评估 BEGIN 系列研究 CGMs 结果:两者血糖谱相似 

 


正如 FDA 德谷胰岛素说明书明确指出的那样:「临床试验中并未观察到德谷胰岛素与对照药之间在低血糖风险上有显著差异 [8]」。所以,低血糖的正确解读对客观阐述结果至关重要。从目前数据来看,两者低血糖风险相似且均较低。临床医生需要依据循证及自身临床经验,选择合适的治疗方案给合适的患者,确保患者真正的临床获益。



  简便:实战性很强的一个指标  



胰岛素剂量调整方案是否简便易行也关系到胰岛素使用灵活性及依从性。既往大量循证医学证据表明甘精胰岛素可每天、每 3 天、每周调整剂量,亦可医生或患者自行剂量调整,均可达到良好血糖控制。目前 FDA 说明书建议德谷胰岛素 3~4 天调整 1 次剂量 [9],这对住院或严重高血糖患者来说,可能无法实现短时间内血糖良好控制,可能影响患者临床结局。



  经济:更优的成本效益有助提高依从性  



对于慢性疾病的糖尿病患者来说,药物的经济负担是需要格外关注。目前仍缺乏两者在中国人群的药物经济学对比数据,相信随着临床用药数据积累,两者的药物经济评价会更有说服力。

 


 

在新药层出不穷的时代,临床医生可选择更多的治疗武器,帮助患者实现更好的血糖控制及更高的生活质量。对于基础胰岛素类似物的经典代表甘精胰岛素,其上市时间久,临床应用广泛,使用经验丰富,在中国人群中积累了大量的循证证据,同时也在国际多中心、随机对照的大型试验——ORIGIN[10]+ORIGINALE[11] 研究证实其长达 10 年之久的疗效和安全性(图 8)。新面市的基础胰岛素也值得期待,但仍需更长期、更广泛人群,特别是通过中国人群中的循证数据来验证其临床获益。
 


图 8. ORIGIN 研究全面评估甘精胰岛素的疗效和安全性 

 

参考文献  

 

1.  Roussel R et al. Clinical perspectives from the BEGIN and EDITION programmes: trial-level meta-analyses outcomes with either degludec or glargine 300 U/ml vs glargine 100 U/ml in type 2 diabetes mellitus ||EASD 2016; abstract #914.

2.  Heise T, et al. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2015; 11:1193-1201.

3.  Heller S,etal.Diabet Med. 2016 Apr;33(4)478-87.

4.  Onishi Y et al. J Diab Invest 2013; 4(6): 605-612

5.  Pan C, et al. Drugs R D. 2016 ;16(2):239-249 

6.  Wysham C, et al. JAMA. 2017,318(1)45-56

7.  http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/002498/WC500139010.pdf

8.  https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/203314lbl.pdf

9.  U.S. Food and Drug Administration. Lantus (insulin glargine) Available at: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm239376.htm

10.  ORIGIN Trial Investigators, N Engl J Med 2012; 367: 319–328.

11.  ORIGIN Trial Investigators.Diabetes Care. 2016 ;39(5):709-16

(来源:《国际糖尿病》编辑部)

 

 

2,578
您可以对本篇文章进行评级
专业性
实用性

评论区

已阅
发表于 2018-08-15
(0) 回复 取消
已阅读
发表于 2018-08-09
(1) 回复 取消
很好。。肥胖方面有什么最新研究没有??
发表于 2018-08-09
(0) 回复 取消
发表于 2018-08-07
(0) 回复 取消
挺好看的
发表于 2018-08-07
(0) 回复 取消
分析的很详细,对比一目了然,新产品还是需要临床考验的
发表于 2018-08-06
(3) 回复 取消