胰岛素经典研究解读

「敏」思慎行:探索谷赖胰岛素过敏保护机制

编者按  

 

胰岛素过敏是临床医生不得不面对的棘手问题,随着糖尿病发病率的不断增加,其已成为糖尿病患者血糖控制和管理过程中不可忽视的重要障碍之一。速效胰岛素类似物的出现和发展给这一局面带来明显改观。越来越多的文献报道显示,新型速效胰岛素类似物谷赖胰岛素相较于其他胰岛素类似物,在有效降糖同时,发生过敏反应的可能性更小,这无疑给临床陷入困扰的临床医生和患者带来了新的治疗选择。为此,我们特邀采访中国人民解放军总医院窦京涛教授对这一现象的产生机制进行深入细致的分析和阐述。 

 

 

 

《国际糖尿病》:胰岛素是目前治疗糖尿病最有效的手段之一,然而临床上部分患者在注射胰岛素后会出现过敏反应,甚至发生过敏性休克等危及生命的症状。您认为胰岛素治疗为何会出现过敏,不同胰岛素药物过敏会有哪些临床表现?

 

 

窦京涛教授:自 1921 年胰岛素被发明应用到临床,就一直存在过敏的问题。早期的胰岛素过敏一方面是由于当时的蛋白纯化技术不够完善、杂质比较多;另一方面,早期的胰岛素是来源于动物,例如猪、牛胰岛素,其氨基酸的序列与人有一定差异,因而容易引起过敏。所谓的过敏,其实就是蛋白类物质进入人体,由于其氨基酸结构与人的不一样,人的免疫系统与其发生反应、产生抗体的过程,当再次接触这类物质,机体就可能会发生过敏反应。 

 

 

上世纪 60、70 年代,随着胰岛素纯化技术的提高,有了当时的「单峰胰岛素」(因其在色谱上出现 1 个峰),因蛋白纯化问题导致的过敏反应现象有所减少。上世纪 80 年代,利用基因技术人工合成了基因重组的胰岛素,其氨基酸序列与人体的完全一样,这种胰岛素的诞生大大减少了胰岛素过敏现象的发生。但仍存在一个问题,就是其在体外溶液中存在的形式。基因重组的胰岛素是以多聚体,特别是六聚体形式存在,尤其是在高浓度溶液状态下;而人体内的胰岛素是以单体形式存在的。机体不能识别六聚体,因而产生了相应的抗体。因此,尽管临床过敏现象有所减少,但仍屡有发生。到了 90 年代,随着技术的发展,研发人员通过改变氨基酸结构又合成了胰岛素类似物。在保留降糖能力的同时,改进其理化性质,特别是物理性质,例如通过增快或减缓吸收影响起效时间。为达到快速吸收的目的,将其以单体或二聚体形式存在,避免多聚体的存在。技术的不断发展,使得临床胰岛素过敏现象大大减少,但偶尔仍还是会有个别过敏案例发生。

 

 

关于胰岛素过敏的临床表现,常见的有注射部位皮肤的发痒、红肿、产生硬结或者出现伪足,甚至有的患者会出现水疱;全身表现主要有风团样的改变,即过去所说的荨麻疹;严重时甚至会出现休克,危及到患者的生命。从发生机理来讲,一般是Ⅰ型的变态反应和Ⅲ型的变态反应比较多见。

 

 

《国际糖尿病》:针对临床上患者出现的胰岛素过敏,您能向我们介绍一下目前有哪些有效的应对策略?

 

 

窦京涛教授:一旦临床上我们发现胰岛素过敏,通常可以采用以下几种方案: 

 


①如果患者胰岛功能尚可,允许使用口服药,应尽量避免使用胰岛素,改为口服药。


 

②如果患者胰岛功能不好,必须使用胰岛素时,可给患者更换不同的剂型或制剂。比如,如果患者对动物胰岛素过敏,可换成人胰岛素;如果对人胰岛素过敏,可尝试用胰岛素类似物;如果对速效或预混胰岛素过敏,还可选择长效或其他剂型。


 

③当患者对各种胰岛素均过敏时,可进行第三种方案,即脱敏治疗。和其他过敏性疾病一样,脱敏治疗通过小剂量将抗体耗竭,使其对再次注入的胰岛素过敏反应减轻或消失。一般是早期皮下小剂量注射胰岛素,然后根据具体情况逐渐增加浓度。近些年,由于胰岛素泵的临床应用,很多专家开始用胰岛素泵进行脱敏,比如第一个小时用每小时百分之一的单位,第二个小时增加一倍,然后逐渐增加,24~48 h 完成脱敏过程。研究显示,很多患者采用这种方式可以达到很好的效果。


 

④脱敏治疗效果也不好时,可考虑使用抗 IgE 抗体。国外已有相关的研究,但由于其价格昂贵,推广受到一定限制,尤其是在我国抗体较难获得,临床应用比较困难。


 

⑤少数必须使用胰岛素的 1 型糖尿病患者在发生过敏时,可考虑胰岛细胞移植或者胰腺移植,当然其实际操作难度会较大。

 

 

 

《国际糖尿病》:临床上当患者出现胰岛素类似物过敏需要更换胰岛素制剂时,根据您的临床经验,您有哪些更好的推荐吗?

 

 

窦京涛教授:胰岛素过敏反应除与蛋白和胰岛素分子结构有关外,临床上部分患者可能会对溶质里的一些成分过敏。胰岛素制剂为了提高稳定性,其中往往会加入一些其他成分,例如精蛋白、锌或苯酚等。这些添加剂也是引发过敏的一个原因,减少或不用添加剂可减少此类过敏反应的发生。临床上,需要选择其他合适的胰岛素制剂时,一般采用皮肤针刺法,观察皮肤对不同制剂的反应,选择皮肤反应最轻的一个作为备选胰岛素制剂。

 


国内目前使用的几种速效胰岛素类似物制剂,包括门冬胰岛素、赖脯胰岛素和谷赖胰岛素,其添加剂成分并不一样。门冬胰岛素和赖脯胰岛素中都添加了锌或苯酚,而谷赖胰岛素并未添加锌和苯酚,它是用聚山梨醇酯 20 作为稳定剂,因而减少了因锌或苯酚引起过敏的可能性。国外特别是日本的一些临床研究报道显示,使用门冬胰岛素和赖脯胰岛素过敏的患者在改用谷赖胰岛素后过敏症状得到有效改善。我们自己的临床经验中也有几例使用其他速效胰岛素过敏的患者出现风团或者局部红润甚至诱发哮喘,在改用谷赖胰岛素以后,其症状明显消失。这提示,谷赖胰岛素引发过敏的可能性比较小。

 


谷赖胰岛素是速效胰岛素类似物的一种,它的结构与门冬胰岛素和赖脯胰岛素有所不同。它主要是把人胰岛素 B 链第 3 位的门冬酰胺替换为赖氨酸,把第 29 位的赖氨酸替换为谷氨酸。通过结构的改变,使其在保留降糖效果同时,大大降低分子间的聚合能力,减少六聚体的形成,而以单体或二聚体形式存在。以单体或二聚体形式存在的溶液在皮下注射后,吸收更迅速,更快发挥降糖效果。 

 

 

 

  综述之,谷赖胰岛素是速效胰岛素中的一员,其与其他速效胰岛素有共同点,也有异同点。由于分子结构以及溶质成分的不同,谷赖胰岛素的过敏性更小;其溶质中不含锌和苯酚,而是将聚山梨醇酯20作为稳定剂,最大程度降低了抗原性。因此,谷赖胰岛素在快速起效、有效降糖的同时,安全性大大提高,从而更好助力糖尿病患者血糖控制和管理,是更为理想的速效胰岛素制剂。

 


 

(来源:《国际糖尿病》编辑部)

 

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发表于 2018-12-17
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发表于 2018-08-20
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