胰岛素经典研究解读

基础胰岛素治疗:「打铁要趁热」,起始调整须及时

编者按  

 

基础胰岛素是 2 型糖尿病治疗的重要策略,但在我国存在起始偏晚、剂量调整不积极等问题。本次特邀中山大学附属第三医院内分泌科许雯教授,就 BEYOND IV 研究结论、控制基础高血糖的意义、基础胰岛素及时起始调整的必要性以及剂量调整方法等方面,做了深入的探讨。

 

 


国内外众多指南推荐,口服降糖药控制不佳的 2 型糖尿病(T2DM)患者可及时起始基础胰岛素治疗 1,2。但在真实世界中,亚洲 T2DM 患者平均糖化血红蛋白(HbA1c)达到 9.2%-10.5% 时,才起始基础胰岛素治疗 3,4,5;而中国 T2DM 患者起始基础胰岛素治疗时,HbA1c 也已达 9.6%,且起始后的剂量调整存在诸多挑战 4。基础胰岛素起始偏晚、剂量调整不积极的现状,无疑将影响患者血糖达标。 

 

 

患者的基线特征对于起始基础胰岛素后的治疗反应有何影响?调整剂量是否有据可循?由南京大学医学院附属鼓楼医院朱大龙教授牵头的 BEYOND IV 研究,或为我们解开这些疑惑,并带来更多临床启示。

 

 

预测甘精胰岛素治疗反应及所需剂量,有据可依  

 

 

BEYOND Ⅳ研究纳入 7 项随机、对照、达标治疗(TTT)试验,共计 724 例口服降糖药(OAD)控制不佳、起始甘精胰岛素治疗至少 24 周的亚洲 T2DM 患者(其中 249 例为中国患者),旨在探索这些患者接受甘精胰岛素治疗所需剂量及治疗反应的基线预测因素,并对中国人群进行亚组分析 6 

 

 

BEYOND Ⅳ研究结果提示:①身体质量指数(BMI)、血糖水平和病程是影响基础胰岛素疗效的基线因素,及时起始基础胰岛素治疗有助改善血糖控制;②在中国的 T2DM 人群中,起始基础胰岛素时的基线 BMI 越高,FPG 水平越高,年龄越轻,治疗达标需要的甘精胰岛素剂量越高,此类患者需积极调整剂量到合适水平,促进血糖尽快达标;③该分析绘制的诺模图,可以根据患者的基线特征预估经过充分剂量调整所需的基础胰岛素剂量(图 1),使剂量调整更及时且有据可依,可以帮助临床医生和患者及时进行胰岛素的剂量调整 6



图 1  根据基线特征预测甘精胰岛素剂量的诺模图


(注:基于每个指标实际数值,垂直对应首行的参考数字,并汇总不同指标计算总分,来预测甘精胰岛素剂量)


 

降糖的重中之重:控制基础高血糖  

 

 

T2DM 患者因存在胰岛β细胞功能受损及胰岛素抵抗,其基础胰岛素分泌减少、作用减弱,必然带来基础高血糖,基础高血糖是整体血糖水平的基础,而空腹血糖(FPG)在一定程度上可反映基础血糖水平 7

 

 

Riddle 研究显示,对于口服药物控制血糖不佳(HbA1c>7%)的患者,FPG 对各个高血糖水平的贡献度都比较高(76-80%)7。此外,随着 FPG 升高,β细胞功能不断恶化,β细胞数量明显减少 8。有研究表明,FPG>5.6 mmol/L 时早时相胰岛素分泌指数即开始降低 9 

 

 

而基础胰岛素能通过抑制肝脏中肝糖原分解和糖异生作用,来减少肝糖输出、控制基础血糖 10。甘精胰岛素是我国使用最广泛的基础胰岛素,能较好地模拟生理性胰岛素分泌 11。研究表明,甘精胰岛素治疗不仅可改善基础高血糖,还能显著提高一相和二相胰岛素分泌,进而改善β细胞功能 12

 

而且,FPG 与 HbA1c 水平密切相关。LANMET 研究发现,起始甘精胰岛素将 FPG 控制在<5.6 mmol/L,其可通过「水落船低」效应促进 HbA1c 的达标 13

 

 

此外,FPG 和 HbA1c 均与血管并发症风险相关,血糖的早期强化控制更有利于降低血管并发症风险 14,15,16。而控制 FPG 是整体血糖控制的基础,也是降低慢性并发症风险和切断胰岛β细胞功能衰竭这一恶性循环的关键点 17


 

「打铁要趁热」,起始调整须及时  

 

 

既往回顾性研究结果显示,1 种 OAD 及 2 种 OAD 控制不佳的患者开始起始基础胰岛素治疗,与 ≥ 3OAD 的患者相比,HbA1c 的降幅更大,提示及时起始基础胰岛素可显著改善血糖控制 18,这与 BEYOND Ⅳ研究的结论一致,即基线的 HbA1c 的水平越高,病程越长,患者 24 周血糖达标的可能性就越小,进一步提示了及时起始基础胰岛素治疗的重要性。

 

 

BEYOND Ⅳ 研究结果还提示,以空腹血糖为目标进行积极的基础胰岛素剂量调整,可进一步提高亚洲 T2DM 患者的血糖达标率。血糖达标尤其是 HbA1c 达标,对微血管病变和大血管病变的防治都有重要意义,这已在大型临床研究中得到验证 14

 

 

而且,保留患者更多的β细胞功能对患者血糖的长期管理非常重要。高血糖诱导β细胞去分化,从而导致胰岛素分泌不足,而及早逆转β细胞去分化更有可能恢复β细胞功能 19,20。积极调整胰岛素剂量,尽早强化降糖达标,对逆转β细胞去分化、恢复β细胞功能有重要作用 20

 

 

剂量调整:以 FPG 为目标,化繁为简  

 

 

2017 版《中国 2 型糖尿病防治指南》推荐,应综合考虑患者的年龄、病程、合并症等因素制定个体化的空腹血糖目标值,然后再根据空腹血糖目标来积极调整基础胰岛素的剂量直至达标 2。根据《成人 2 型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议》推荐,基础胰岛素+OADs 方案的基础胰岛素剂量调整方案如下 11 

 

 

在血糖未达到设定的血糖目标值前,建议患者在医生指导下,根据 FPG 每周调整 2~6 U 基础胰岛素直至 FPG 达标(表 1)。对于能进行血糖监测、感知低血糖、进行自我管理的患者, 医生可指导其进行简便易行的自我胰岛素剂量调整,即每 3 天调整 2 ~ 3 U 直至 FPG 达标 (表 2 )。在基础胰岛素剂量达到 0.5U/(kg·d) 前,可通过继续调整剂量控制血糖,而无需调整治疗方案。

 


表 1  医生调整剂量方案(以 FPG 目标 6.1 mmol/L 为例)

 

 


表 2  患者自我调整剂量方案 (以 FPG 目标 6.1 mmol/L 为例)

 

此外,可参考 BEYOND Ⅳ 研究提供的诺模图,根据患者起始基础胰岛素时的 BMI、糖尿病病程、年龄、性别等指标,估算进行充分剂量优化所需要的基础胰岛素剂量,更有利指导临床进行胰岛素剂量调整。


 

小结  


 

在真实世界中,基础胰岛素起始偏晚、剂量调整不积极的现状普遍存在,这将影响患者血糖达标。BEYOND Ⅳ 研究提示,患者的 BMI、血糖水平和病程等基线因素会影响起始基础胰岛素后的临床疗效,对胰岛素剂量有预测价值。同时「打铁要趁热」,及时起始、积极调整基础胰岛素对血糖尽快达标及患者的长期管理也具有重要意义。


 

参考文献  

 

 

1.   American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2018. Diabetes Care,2018, 41(suppl 1): S1-S159.

2.    贾伟平,陆菊明,纪立农,等. 中国 2 型糖尿病防治指南(2017 版). 中华糖尿病杂志, 2018, 10(1): 4-67.

3.    Ji L, Tsai ST, Lin J, Bhambani S. National variations in comorbidities, glycosylated hemoglobin reduction, and insulin dosage in Asian patients with type 2 diabetes: the FINE-Asia registry. Diabetes Ther, 2015, 6: 519-30.

4.    Ji L, Zhang P, Weng J, et al. Observational Registry of Basal Insulin Treatment (ORBIT) in patients with type 2 diabetes uncontrolled by oral hypoglycemic agents in China—study design and baseline characteristics. Diabetes Technol Ther, 2015, 17: 735-44.

5.    Tsai ST, Pathan F, Ji L, et al. First insulinization with basal insulin in patients with type 2 diabetes in a real-world setting in Asia. J Diabetes, 2011, 3: 208-16.

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7.    Matthew Riddle, Rong Zhou, Guillermo Umpierrez, et al. Contributions of Basal and Postprandial Hyperglycemia Over a Wide Range of A1C Levels Before and After Treatment Intensification in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2011, 34: 2508-2513.

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10.    Borgoño CA, Zinman B. Insulins: past, present, and future. Endocrinol Metab Clin North Am, 2012, 41(1): 1-24.

11.    纪立农,陆菊明,朱大龙等. 成人 2 型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议. 中国糖尿病杂志,2017,25:2-6.

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20.    谭明红, 魏平. 2 型糖尿病的胰岛β细胞衰竭新机制——胰岛β细胞去分化. 中国糖尿病杂志, 2017, 25(1): 88-90.

 

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发表于 2018-10-09
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发表于 2018-08-24
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