胰岛素经典研究解读

一致性评价大潮涤荡,生物类似药何去何从

编者按  

 
 

近年来,医药行业处在政策变革的风口浪尖。化学仿制药一致性评价战役已趋白热化,国内仿制药行业为抢占先机,正全力以赴、争相闯关。试问生物类似药感同身受之下,又将何去何从? 

 

 

一致性评价大潮涤荡化学仿制药,烈火炼真金  

 
 

我国医药产业是以仿制药为主导的行业,但总体一直属于低仿制水平,劣质或过剩产能亟需淘汰,加强仿制药监管力度势在必行。2007 年,《药品注册管理办法》(简称「办法」)修订,提升了注册审批标准,严格了药品生产准入,新上市仿制药质量明显提高 1

 

 

2012 年 1 月,《国家药品安全「十二五」规划》提出对 2007 年修订的「办法」施行前批准的仿制药分期分批进行一致性评价,拉开了国内仿制药一致性评价战役的序幕 2。鉴于当时相关配套政策以及条件不够成熟,一致性评价进展相对缓慢。

 

 

2016 年 3 月, 国务院印发了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》, 一致性评价的正式纲领性文件出台 3。2018 年 4 月,国务院再发《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》,强调要加快推进一致性评价工作,细化落实相关鼓励措施 4

 

 

至今,化学仿制药一致性评价已走过栉风沐雨的十年历程,渐入攻坚阶段。一致性评价政策体现了我国对仿制药监管的加强和对药品质量管理的重视,可望一扫我国仿制药数量庞大、质量参差不齐之积弊,烈火淬金,保证公众用药安全,最终促进医药行业发展。

 

 

生物类似药全球监管亦不断加强,质量安全是焦点  

 
 

化学仿制药一致性评价工作如火如荼下,生物类似药的全球监管同样正步步趋紧。 

 

 

2009 年,世界卫生组织 (WHO) 于发布了《生物类似药审评指南》,用于指导各成员国对重组类生物类似药进行评价。随后,欧盟建立了一套比较完善的生物类 似药的审批法规,美国 FDA 在 2012 年也出台了关于生物类似药的审批途径。2015 年,我国 CFDA 发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则》,对生物类似药的相关注册要求进行了规范 5

 

 

根据国内外生物类似药相关法规,在申请生物类似药的过程中,除了需要提供申请小分子仿制药上市所需的数据外,还需要提供更充分的毒理、临床前和临床数据。志在必得的类似药被驳回上市的情况屡见不鲜。

 

 

2009 年 8 月,重组甘精胰岛素因无法提供免疫原性数据,其在哥伦比亚的上市申请被撤回 6。无独有偶,2017 年 10 月,重组甘精胰岛素在巴西注册申请也惨遭驳回,原因是其药代动力学研究不符合法规要求,同时未提供代谢活性比较的评估数据。

 

 

不难看出,全球药物审批监管日益严格乃大势所趋,而生物药的特性决定了类似药的安全性和有效性必须经受最苛刻的审查,其标准相对于化学仿制药只能是有紧无松。

 

 

生物类似药监管严格为哪般:相似≠相同  

 
 

生物类似药全球监管力度加强的背后是由其区别于化学仿制药的独特性、生产过程的复杂性、潜在危害等共同决定的。

 

 

1. 生物制剂的独特性决定类似药无法做到相同

 

 

不同于化学合成的小分子药物,生物治疗药物的相对分子质量要大得多,且通常具有高度复杂的二维、三维构象 (如蛋白质类包含四级结构,图 1),以及特定的翻译后修饰和糖基化模式,这些都与生物大分子的活性息息相关 5,7。所以类似药任何分子细节的差异从本质上说都意味着与原研药不同,并可能导致疗效和安全性的差异。


图 1  蛋白质的四级结构示意图

 

 

2. 生产制剂生产过程的复杂性难以完全复制

 

 

生物制剂是使用活的有机体(如动物细胞、酵母菌、植物细胞、细菌、病毒等)采用多种生物技术,经过复杂的转录、修饰,以及复杂的纯化过程才能获得目标生物制剂 5,要做到全盘复制谈何容易。

 

 

其次,生物制剂是在受控的条件下生产,包括培养基发酵和复杂的纯化步骤等,其中任何细微参数变异都可能通过影响其生物活性、选择性、药代动力学和免疫原性等,最终影响药品的完整功能 5

 

 

再者,蛋白质类生物制剂本身非常不稳定,其结构中非共价键的稳定性很容易被外力因素所破坏,加热、延长保存、有机溶剂、 氧气、pH 改变及其他多种因素都可引起蛋白质结构改变,从而可使生物制剂的生物活性降低或完全消失 7

 

 

3. 生物制剂的潜在危害——免疫原性必须重视

 

 

免疫原性指人体在使用生物技术制剂后产生的抗体反应,是生物制剂和生物类似药最重要的安全问题。

 

 

免疫原性的潜在危害包括对药代动力学的改变、中和抗体和甚至致命性的严重不良反应。生物制剂诱导的药代动力学改变可能导致生物活性增强或降低;而中和抗体会导致丧失生物活性,而且可能抑制同类产品的疗效;严重的不良反应可以是过敏反应、血清疾病等全身免疫反应,甚至致命的并发症 8,9

 

 

20 世纪 90 年代末,美国以外地区使用α-重组人肾红细胞生成素(Eprex®)曾导致纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)的患者人数显著增加(图 2)。经调查,是因为 Eprex®的稳定剂由人血清白蛋白更换为甘氨酸和聚山梨醇酯 80,使得其免疫原性升高所致 9

 


图 2  免疫原性导致的 PRCA 患者人数增加

 

尽可能减弱生物类似药的免疫原性是其研发的一个关键部分,但是许多因素如配方中的辅料和制备过程中蛋白发生聚集的程度,都能影响蛋白质类药物免疫原性的产生。而且,生物类似药的免疫原性并不能在临床前试验和非人体试验中被完全预测,目前必须在临床研究中才能检测 5。对于生物类似药,这无疑是另一重考验,也从安全性角度对生物类似药的监管提出了更高要求。

 

 

所以,不同于化学仿制药可以做到几乎完美的复刻,生物药本身的大分子特性、生产工艺的复杂性、以及难以完全预测和控制的免疫原性,决定了生物类似药与原研药在品质、有效性和安全性方面只能做到近似,无法达到相同。基于此,加强生物类似药的监管,严控指标是必然的政策导向。

 

 

一致性评价大潮浩浩荡荡,生物类似药市场究竟往何处去,让我们拭目以待!

 

 

参考文献  

 
 
 

1.       国家食品药品监督管理局公布《药品注册管理办法》(局令第 28 号). http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0053/24529.html .

2.       国务院关于印发国家药品安全「十二五」规划的通知. http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0100/69672.html.

3.       国务院办公厅印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》. http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0051/146201.html .

4.       国务院办公厅印发《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》. http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0050/227434.html .

5.       周爱萍. 生物治疗药物和生物类似药研究进展 [J]. 中国新药杂志, 2017(3):296-299.

6.       Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos – INVIMA, Ministerio de la Proteccion Social, Republica de Colombia. http://www.INVIMA.gov.co Bogota – Colombia A.A. 20896.

7.       Krämer. Pharmacy and pharmacology of biosimilars[J]. Journal of Endocrinological Investigation, 2008, 31(5):479-488.

8.       Schellekens H. The first biosimilar epoetin: but how similar is it?[J]. Clinical Journal of the American Society of Nephrology Cjasn, 2008, 3(1):174.

9.       Nowicki M. Basic facts about biosimilars.[J]. Kidney & Blood Pressure Research, 2007, 30(5):267-272.

 

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看不懂
发表于 2018-12-06
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学习了
发表于 2018-11-14
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不错
发表于 2018-10-29
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有指导价值
发表于 2018-10-22
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严格执行标准是关键
发表于 2018-10-16
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国货当自强!
发表于 2018-10-09
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不错
发表于 2018-09-30
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不错
发表于 2018-09-26
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