胰岛素经典研究解读

尽早开启胰岛素治疗患者获益多

摘要 

 

随β细胞功能减退,胰岛素治疗成为 2 型糖尿病(T2DM)管理的必经阶段。尽管目前指南推荐对糖尿病应该及时进行阶梯式强化治疗,但" 临床惰性",即强化治疗的延迟在真实世界中仍普遍存在。有研究显示,临床惰性可能延迟治疗方案从口服降糖药(OAD)升级到胰岛素治疗,延迟约 6 个月到 8 年 1, 2。糖尿病的临床惰性导致长时间的血糖控制不佳,增加糖尿病相关并发症的风险并降低预期寿命。早期胰岛素强化治疗患者获益多,可快速逆转高糖毒性、改善β细胞功能,使 HbA1c 达标更快、达标率更高,减少 T2DM 患者并发症风险,同时延缓疾病进展,或可获得长期的血糖缓解。 

 

「临床惰性」普遍存在,延迟强化治疗,延长患者高血糖的持续时间 

 

「临床惰性」主要与 T2DM 起始胰岛素治疗或强化治疗较晚相关。这可能导致相当一部分患者(约 30-50%)在治疗升级治疗方案之前经历多年的血糖控制不佳 1。由中华医学会糖尿病学分会「糖化血红蛋白监测网」项目组 3 结果显示,我国 77% 单纯采用 OAD 物治疗的患者,血糖控制状况不理想;在 OAD 物联合胰岛素治疗后,85% 的患者血糖控制仍未达标(HbA1c<7.0%),其中 52% 以上的患者均是在确诊糖尿病 5 年后才起始胰岛素治疗。英国一项回顾性队列研究,共纳入 93,515 例 T2DM 患者,结果显示,有 75% 的 T2DM 患者在单药治疗失败后 1 年内未接受强化治疗 4 

 

强化治疗延迟,患者并发症风险显著增加 

 

新诊断 T2DM 患者中,22% 的患者在诊断后 2 年内血糖控制不佳,26% 的患者从未接受强化治疗;在血糖控制不佳的情况下,延迟一年强化治疗会显著增加心肌梗死、心衰、卒中及复合大血管事件的风险(图 1)2, 5, 6 

 


图 1. 无心血管疾病史的糖尿病患者强化治疗延迟的后果

 

而且一项评估临床惰性对糖尿病预后的影响的研究,通过建立模型并分析,研究结果也显示,一年的临床惰性可使视网膜病变、神经病变和肾病的累积发生率分别增加 7%、8% 和 18%(图 2)7 

 


图 2. 不同临床惰性下 25 年累积发病率

 

欧洲的一项回顾性试验 8 对初级医疗机构中 2005~2010 年间糖尿病患者的数据进行了分析,结果显示,患者从诊断到启动胰岛素的时间延长 2 年,大血管并发症至少增加一项。

对于新诊断的糖尿病患者,可能需要在 1 年内对其立即进行强化治疗,以避免远期糖尿病并发症和死亡的发生 9。如早期高血糖不能得到及时有效控制,即使后期采取措施使血糖控制良好,仍易发生糖尿病慢性并发症,这种现象被称为「遗留效应」,也叫「代谢记忆」10。近期发表的一项队列研究(糖尿病和衰老研究),在 34,737 例新诊断 T2DM 患者(确诊后至少存活 10 年)中进行了长达 13 年的随访。研究结果显示,糖尿病确诊第 1 年后即可出现「遗留效应」;HbA1c ≥ 6.5% 时,「遗留效应」将导致并发症和死亡的发生。研究还发现早期较长时间暴露于 HbA1c ≥ 8.0%,会增加微血管事件和死亡风险(图 3);早期暴露于 HbA1c ≥ 9.0% 且大于 0-4 年,大血管事件风险则随之升高 9


图 3. 不同 HbA1c 水平(vs. HbA1c<6.5%)的微血管并发症风险

因此,T2DM 患者确诊后第 1 年的血糖控制尤为重要,这段时间内血糖控制的持续时间和强度与未来糖尿病并发症和死亡风险密切相关。

 

 

早期强化控制血糖患者获益多 

 

1. 早期强化治疗,HbA1c 达标更快、达标率更高、达标持续时间更长
 

早期强化治疗可快速缓解高糖毒性,实现血糖控制达标。GOAL 研究 11 显示,除一些已知的预测因素(较短的 T2DM 病程,较低的基线 HbA1c,无高血压)可能会影响患者的血糖结果和预后外,早期起始胰岛素治疗和/或强化治疗可以促进患者血糖控制达标。INSIGHT 研究显示 OAD 治疗血糖控制不佳患者起始基础胰岛素治疗相比继续调整 OAD 治疗 HbA1c 达标(HbA1c ≤ 6.5%)率更高 12

近期一项为了探讨单药治疗失败后及时和延迟起始强化治疗对随后血糖控制的真实世界影响,采用了 2000-2014 年间英国临床实践研究数据链(CPRD),进行回顾性队列研究,共纳入 93,515 例 T2DM 患者,结果显示二甲双胍/磺脲类药物单药治疗失败后早期强化治疗(在单药治疗基础上起始 ≥ 1 种非胰岛素降糖药物治疗)能使 HbA1c 达标(HbA1c<7%)更快,中位时间为 20.0 个月,显著低于中晚期强化组(P<0.0001)(表 1)。早期强化治疗使 HbA1c 达标率更高,早期强化治疗使 66% 的患者在单药治疗失败后的 3 年内 HbA1c 达标,中晚期强化组 HbA1c 达标的可能性比早期强化组分别低 22% 和 28%(P<0.0001)。早期强化治疗能维持 HbA1c 达标的时间更长,中位持续时间为 16.2 个月(P = 0.055)(表 2)4


 

2. 早期诊断和强化血糖控制治疗是降低糖尿病长期风险的关键因素

 

尽早地实现血糖达标可显著降低糖尿病并发症风险,包括使用胰岛素来实现良好的血糖控制。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示,患者早期启动胰岛素进行强化治疗不仅仅在短期实现了微血管获益,还可使糖尿病相关终点的风险降低 12-32%,并能带来长达 10 年的持久获益 13,提示早期血糖控制可预防糖尿病并发症,避免血糖「遗留效应」的出现。最近日本学者发表的一项研究显示,T2DM 患者短期强化治疗使 HbA1c 正常化可以比标准血糖控制更有效地改善微血管并发症,包括神经病变和肾病,但不能改善视网膜病变 14

 

3. 短期胰岛素强化治疗后β细胞功能得到改善

 

新诊 T2DM 患者接受短期胰岛素强化治疗,可迅速使血糖正常化,并改善β细胞功能,但需及早干预 15。一项 Meta 分析 16(纳入 7 项研究,2-3 周强化)显示,短期胰岛素强化治疗可改善新诊断 T2DM 患者的 HOMA-β(图 4)。同时,短期胰岛素强化治疗还可以改善患者生活质量、提高患者满意度。另外,长病程 T2DM 患者经短期胰岛素强化治疗,也可改善β细胞功能,减少胰岛素抵抗的趋势 17


图 4. 短期胰岛素强化治疗可改善新诊断 T2DM 患者的 HOMA-β

 

4. 部分新诊断 T2DM 患者经短期胰岛素强化治疗后可无需药物控制血糖

 

新诊断 T2DM 患者经胰岛素泵强化治疗 2 周后,24 个月时仍有 42% 的患者可仅饮食运动控制血糖(图 5)18。另一项研究纳入 382 例新诊断糖尿病患者,比较短期胰岛素强化治疗对β细胞功能和糖尿病缓解的影响。研究结果显示,早期强化降糖治疗(包括基础餐时胰岛素方案和胰岛素泵治疗),可尽快使血糖接近正常,患者可获得长期的血糖缓解,随访 1 年时一日多次胰岛素注射组血糖缓解率 44.9%,明显高于 OAD 组的 26.7%(P = 0.0012)19。这可以通过胰岛素快速逆转葡萄糖毒性从而改善和恢复胰腺β细胞功能的能力来解释 20


图 5. 随访期间患者血糖缓解率

 

小结 

 

临床研究结果显示,对新诊断 T2DM 患者进行有效的早期强化降糖,可实现长期的血管获益,减少远期糖尿病并发症和死亡的发生。同时多项研究结果证实,及时启动胰岛素治疗,能够快速逆转葡萄糖毒性从而改善和恢复胰腺β细胞功能,使 HbA1c 达标更快、达标率更高,并且减少 T2DM 患者并发症风险,同时延缓疾病进展,或可获得长期的血糖缓解。

 

 

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