GLP-1最新文献解读

利司那肽:“短”中取长,降糖优选

小编导读  


新型降糖药胰高血糖素样肽-1 受体激动剂(GLP-1RA)在生理性 GLP-1 或其类似物 exendin-4 基础上进行结构修饰,半衰期延长,使得循环中活性药物水平升高,结合 GLP-1 受体发挥降糖作用。根据药代动力学特点的不同,GLP-1RA 可分为长效和短效制剂。

长效制剂疗效依赖于胰岛素分泌功能,且降低餐后血糖(PPG)的作用较弱;相比之下,短效制剂如利司那肽降糖作用不依赖于胰岛素分泌,在不同β细胞功能状态的患者中均具有较好的临床效果,显著抑制胃排空,更显著降低 PPG。与其它短效制剂需每日注射两次不同,利司那肽每日注射 1 次即可维持全天疗效。

中国 2 型糖尿病(T2DM)患者餐后血糖升高明显,使用短效 GLP-1RA 有助于实现更理想的餐后血糖控制。此时应「短」中取长,优选利司那肽。它为何具备上述独特优势?有何依据?且听小编娓娓道来。
 
 

利司那肽之降糖「三字决」:准,狠,稳

 

利司那肽是在 Exendin-4 的基础上去掉了第 38 位的脯氨酸,并在 39 位的丝氨酸连接 6 个赖氨酸,修饰后的结构提高了药物对抗 DPP-4 降解的能力,半衰期可延长至 3-4 h。利司那肽的降糖特性可以用三字诀概括:准,狠,稳。

 

从作用机制看,利司那肽精「准」作用于靶器官,包括:①作用于胰岛,刺激β细胞分泌胰岛素,抑制α细胞分泌胰高血糖素;②作用于胃肠道,延缓胃排空和小肠对葡萄糖的吸收,有利于餐后血糖控制,甚至可节约餐后胰岛素的分泌;③抑制中枢神经系统的摄食中枢,有利于控制体重。

 

利司那肽可降低 PPG、空腹血糖(FPG)、HbA1c,其中降低 PPG 力度更「狠」,这主要通过减缓胃排空的作用实现。

 

利司那肽通过皮下注射给药,不经过肝内生物转化,经蛋白质降解后由肾小球滤过清除。一天一次给药即可维持全天疗效,有效控制三餐 PPG,其中对早餐 PPG 的降低作用最为明显;其中原因之一在于利司那肽与 GLP-1 受体的亲和力是生理 GLP-1 的四倍,且与受体的解离速度较慢,与受体的高亲和力和慢解离延长了药理效应的时间,降糖作用「稳」定持久。

 

 

单药或联合治疗:餐后高血糖的克星

 

利司那肽既能单独给药,又可联合用药,治疗方案方便灵活,而且绝对是餐后高血糖的克星。

 

GetGoal-Mono 研究表明,治疗 12 周后,利司那肽两个治疗组均能显著降低受试者的 HbA1c,与安慰剂组降幅相比的最小二乘法(LS)均数差值分别为-0.54% 和-0.66%(图 1)。同时,利司那肽对 PPG 的改善显著, 一步剂量递增和两步剂量递增组 PPG 降幅的 LS 均数差值分别为-3.1 mmol/L 和-3.7 mmol/L。

 

 

 

图 1 利司那肽单药治疗显著降低 HbA1c


GetGoal-M-Asia 研究显示,二甲双胍联合利司那肽能更好地改善 HbA1c(与对照组相比的 LS 均数差为-0.36%)(图 2);此外,在 PPG 控制上,利司那肽组 PPG 降幅为 -5.61 mmol/L,而对照组仅为-1.33 mmol/L(P<0.0001)。

 

 

 

图 2 二甲双胍联合利司那肽显著改善 HbA1c

 

GetGoal-S 和 GetGoal-P 研究结果显示,利司那肽与磺脲类或吡格列酮联用均可有效控制患者 HbA1c,且 PPG 获得显著改善。


综上,在 GetGoal 系列临床研究中,利司那肽无论是单药治疗,或是与口服降糖药联用,均取得了预期的降糖效果,特别是降低 PPG 的疗效显著(图 3)。

 

 

 

图 3 GetGoalⅢ期临床研究 PPG 的降幅

 

利司那肽,为患者系上「安全带」糖尿病患者需终身重视血糖控制。控糖之路漫漫,新型降糖药物不断涌现,它能否为患者系上「安全带」,保证用药安全,愈来愈受到关注。以利司那肽的心血管安全性为例,ELIXA 研究——利司那肽的大型心血管结局研究:共纳入 6068 例近 6 个月内发生过急性冠脉综合征的 T2DM 患者,主要研究终点是心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或不稳定心绞痛住院的复合终点。结果表明,利司那肽组与安慰剂组主要终点发生率分别为 13.4%、13.2%,风险比为 1.02(95%CI 0.89-1.17)。研究证实,利司那肽不增加 T2DM 患者的心血管事件风险(图 4)。

 

 

 

图 4 利司那肽不增加心血管事件风险


在低血糖事件发生率上,GetGoal-Mono 研究的一步剂量递增组患者低血糖发生率仅为 0.8%,与安慰剂组(1.6%)无显著差异(图 5)。

 

 

 

图 5 利司那肽低血糖发生率与安慰剂无差异


另外,利司那肽的主要不良事件是胃肠道不良反应,主要表现为恶心、呕吐。这些胃肠道不良反应主要发生在初始阶段,用药 5-6 周后不良反应发生率明显降低。对 29 项研究进行荟萃分析显示,GLP-1RA 组胰腺炎事件发生率为 0.11%,表明 GLP-1RA 不会增加胰腺炎发生风险。
因此,利司那肽总体安全性良好,为糖尿病患者系上了「安全带」。

 

 

总结  

 

短效 GLP-1RA 制剂利司那肽具有「准、狠、稳」的降糖特点,不依赖于胰岛素分泌,在不同β细胞功能状态的患者中均具有较好的临床效果,显著抑制胃排空,更显著降低 PPG。与其它短效制剂需每日注射两次不同,利司那肽每天注射 1 次即可维持全天疗效,总体安全性良好,用药无后顾之忧,对于餐后血糖升高明显的中国 T2DM 患者,实为可「短」中取长、实现餐后血糖理想控制的优选药物。

 

 

 

 

参考文献


1. 母 义 明 . 利 司 那 肽 : 一 种 独 特 的 短 效 胰 高 糖 素 样 肽 -1 受 体 激 动 剂 . 药 品 评 价 2017,14(15):8-13.


2. VIVIAN A. FONSECA, RICARDO ALVARADO-RUIZ, PATRICK MIOSSEC, et al.Efficacy and Safety of the Once-Daily GLP-1 Receptor Agonist Lixisenatide In Monotherapy. Diabetes Care.2012, 35:1225–1231.


3. Chang Yu Pan, Ping Han, Xiaoming Liu, et al. Lixisenatide treatment improves glycaemic control in Asian patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin with or without sulfonylurea: a randomized,double-blind,placebo-controlled, 24-week trial (GetGoal-M-Asia). Diabetes Metab Res Rev.2014,30: 726–735.


4. Marc A. Pfeffer, Brian Claggett, Rafael Diaz, et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. New England Journal of Medicine.2015,373(23):2247-2257.

 

 

 

 

4M 编号: SACN.LIX.18.03.2266

本材料有效期至 2019 年 10 月

该信息仅作医学和科研参考,赛诺菲不建议以任何所批准的处方信息不符的方式使用本品。本材料仅供医疗卫生专业人士使用

 

1,224
您可以对本篇文章进行评级
专业性
实用性

评论区

学习了
发表于 2018-12-10
(0) 回复 取消