GLP-1最新文献解读

基础胰岛素联合 GLP-1 RA:打开 2 型糖尿病治疗「桎梏」

小编导读

随着糖尿病研究的不断深入,2 型糖尿病(T2DM)的发病机制已由最初的「三英会」上升到现在的「十一重奏」,不同作用机制的降糖药物也如雨后春笋般不断出现,然而目前血糖控制现状仍不乐观,血糖达标率低。

近期国内外糖尿病指南均推荐采用机制互补的联合降糖方案,以更好地实现血糖的控制目标,其中基础胰岛素联合口服降糖药物(OADs)是应用最广泛、最有效的治疗方案之一。但对于已使用基础胰岛素联合 OADs 治疗,血糖仍然无法达标的患者,又应如何治疗呢? 能否从作用机制上寻找联合用药的突破点呢,新型降糖药物胰高血糖素样肽-1 受体激动剂类药物(GLP-1 RA)又在其中扮演怎样的角色?

T2DM 治疗「桎梏」:血糖控制达标率低 

T2DM 已成为全球日益关注的公共健康问题,尤其我国是目前世界上患病人数最多的国家。在中国成人 T2DM 患病率已达 11.6%,且有 50.1% 处于糖尿病前期。良好的血糖控制是糖尿病患者长期管理的关键,可显著改善糖尿病并发症进展的风险,但大量调查研究显示目前的血糖控制并不到位。在医疗系统最发达的国家中, 有超过 50% 的确诊 T2DM 的患者糖化血红蛋白(HbA1c)>7. 0%,甚至不少患者 HbA1c >9.0%,处于糖尿病长期并发症的高风险中。

而血糖控制难以达标和 ( 或) 难以持续达标的原因是多方面的,包括复杂的病理生理机制、进行性恶化的特性、医护人员相关因素和患者相关因素。例如,从医生角度,「临床惰性」会延迟了强化治疗方案的采用和血糖的控制达标。从患者角度,糖尿病治疗方案的复杂程度、治疗依从性、潜在的药物不良反应等,均影响 T2DM 长期管理效果。

基础胰岛素联合 GLP-1 RA:机制互补、行之有效

选择恰当的治疗方案是解决血糖达标难题的关键因素之一。鉴于胰岛细胞功能缺陷在 T2DM 发病及进展过程中的重要性和外源性胰岛素在降糖治疗中的有效性,基础胰岛素联合 OADs 是非常普遍的。那么该联合方案治疗后仍无法达标的患者,又该何去何从呢?

2019 年美国糖尿病协会(ADA)公布的糖尿病诊疗指南指出,当已应用基础胰岛素使空腹血糖(FPG)达标,而 HbA1c 尚未达标时,可考虑联合注射治疗,如 GLP-1 RA 联合基础胰岛素。基础胰岛素能增强以骨骼肌为主的外周组织的葡萄糖摄取,同时在肝脏抑制肝糖原的生成,主要作用于空腹和餐前高血糖;GLP-1 RA 能通过葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌、抑制餐后胰升糖素分泌、延缓胃排空、在中枢神经系统诱导产生饱腹感等多种机制,来主要降低餐后血糖(PPG)。

目前已有多个研究评估了基础胰岛素联合 GLP-1 RA 的治疗效果。有研究表明,与基础胰岛素加用餐时胰岛素联合方案相比,基础胰岛素联合 GLP-1 RA 可改善血糖控制,降低低血糖和体重增加风险,降低并发症累积发生率,改善预期质量调整生命年,并减少总体医疗支出。

利司那肽是基础胰岛素的「默契拍档」

既然基础胰岛素联合 GLP-1 RA 是理想的联合用药方案,那么究竟哪一种 GLP-1 RA 才是基础胰岛素的「默契拍档「?我们不妨从降糖疗效出发,试着去寻找答案!

基础胰岛素能通过抑制肝糖原分解和糖异生等作用,来控制 FPG。有研究表明,控制 FPG 达标(<5.6 mmol/L)的患者可有 64% 实现 HbA1c<7%,而进一步控制 PPG 达标(<7.8 mmol/L)的患者则有 94% 实现 HbA1c<7%。因而,对于应用基础胰岛素控制 FPG 达标的患者,控制 PPG 无疑有助于提高患者整体血糖达标率。

利司那肽是目前唯一在中国获批可联合基础胰岛素使用的 GLP-1 RA,一天一次注射可不同程度地控制三餐后 PPG。一项在 T2DM 患者中评估利司那肽和利拉鲁肽餐后降糖效果的研究表明,利司那肽组可在标准早餐后 4 h,使葡萄糖曲线下面积(AUC)自基线降低 (12.6±0.6) h·mmol/L,而利拉鲁肽组仅降低 (4.0±0.6) h·mmol/L。综上,针对已应用基础胰岛素使 FPG 达标、而 HbA1c 尚未达标的患者,进一步联合利司那肽能有效地降低三餐后 PPG,有助于实现更理想的血糖控制。

实际上,利司那肽与基础胰岛素联合治疗方案的有效性和安全性已被不少研究所证实。纳入 448 例的亚洲成年 T2DM 患者的 GetGoal-L-C 研究,是一项双盲、安慰剂对照、双臂平行分组、多中心的 III 期临床研究,评估了基础胰岛素±二甲双胍基础上加用利司那肽的疗效和安全性。

结果表明,利司那肽组第 24 周 HbA1c 较基线变化均值变化优于安慰剂组(图 1), 24 周治疗后利司那肽组 HbA1c 均值为 (7.41±1.08)%,安慰剂组则为 (7.94±1.01)%。而且,与安慰剂组相比,第 24 周时利司那肽组的 HbA1c 达标率(<7% 或 ≤ 6.5%)(图 2)、标准早餐后的血糖控制、2 h 血糖漂移较基线均值、7 点自我检测血糖值(SMPG)等均有明显优势。

图 1   利司那肽组第 24 周 HbA1c 较基线变化均值变化优于安慰剂组

图 2   利司那肽组的 HbA1c 达标率(<7% 或 ≤ 6.5%)显著优于安慰剂组

此外,利司那肽组体重降幅显著优于安慰剂组 (0.04 kg, P<0.0001),每日基础胰岛素总剂量也下降了 (最小二乘均值差-1.1U),安全性和耐受性良好。

小结

严格血糖控制能显著降低 T2DM 并发症的进展风险,对 T2DM 的管理非常重要。然而目前世界范围内的血糖控制达标率仍然不令人满意,选择合适的降糖方案是关键因素之一。

对于已使用基础胰岛素联合 OADs 治疗但血糖仍然无法达标的患者, GLP-1RA 和基础胰岛素联合方案的应用越来越受到重视,多项临床研究结果也证实了其良好的疗效和安全性。尤其是利司那肽与基础胰岛素的联合方案,可谓「机制互补、行之有效」,能帮助更多 T2DM 实现血糖控制目标,带来更多临床获益。

参考文献

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SACN.LIX.19.01.0349

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