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【期刊瞭望】十年回首,2 型糖尿病治疗靶点知多少——胰岛素分泌篇+糖尿病并发症篇

编者按:近年来全球 2 型糖尿病患病率不断增加,随着多项研究的开展逐渐揭示了 2 型糖尿病发病机制的多样化,目前亟需探寻新的治疗策略来进行糖尿病管控。在对新型抗糖尿病分子的不断研发中,陆续发现了一些具有重要意义的糖尿病治疗靶点。2017 年 3 月 7 日,Current Drug Targets 在线发表了一项关于 2 型糖尿病治疗靶点的十年回顾,对未来可能用于糖尿病治疗的 14 个分子靶点进行了详细阐述。

本综述立足于与糖尿病发生发展密切相关的三个不同角度,即胰岛素分泌、胰岛素敏感性和糖尿病并发症,对近 10 年的新兴或更多潜在治疗靶点进行了回顾,介绍了不同靶点的作用机制和代表药物,并对每个靶点的不足与应用前景展开讨论,以便为每个靶点提供公正、有帮助的评估。

2 型糖尿病治疗的 14 个靶点

基于胰岛素胰岛素分泌、胰岛素敏感性、糖尿病并发症的三类治疗靶点均有助于 2 型糖尿病的治疗,但考虑到 2 型糖尿病进展的主要原因是胰岛素缺乏,故基于胰岛素分泌的靶点可能更具前景,但其他靶点也较为重要。此外,上述提到的大多数新靶点或潜在靶点均缺乏临床数据,未来并非都能用于糖尿病治疗,还需大量时间开展进一步研究,以阐明每个靶点的潜力。

2 型糖尿病治疗靶点——胰岛素分泌篇

靶点 1:G 蛋白偶联受体 119(GPR119)

原理

l   主要表达于胰岛和胃肠道,通过直接(影响β细胞分泌胰岛素)和间接(影响肠道内分泌细胞释放肠促胰素)作用,调节胰岛素分泌

l   对食欲控制、能量稳态及β细胞增殖有益

代表药物

l  GPR119 激动剂,如 GSK1292263 和 PSN821(1 期或 2 期临床研究阶段)

不足和应用前景

l   GPR119 激动剂的高亲脂性和芳香性,可能会对肝脏和心脏带来副作用

l   GPR119 激动剂与 DPP-4 抑制剂联合使用,可刺激β细胞再生,是一种较好的策略

靶点 2:游离脂肪酸受体 1(FFAR1)/G 蛋白偶联受体 40(GPR40)

原理

l   FFAR1 又称为 GPR40,主要表达于胰岛β细胞

l   FFAR1 作为中、长链游离脂肪酸受体,仅当血糖升高时才能在刺激胰岛素分泌中发挥重要作用

l   选择性 FFAR1 激动剂升高细胞内 Ca2+浓度并激活蛋白激酶 C 的各种亚型,最终促进胰岛素分泌

代表药物

l  FFAR1 激动剂,如 DS-1558、yhhu4488(临床前研究阶段);AMG-837、LY2881835、TAK-875(由于肝毒性终止临床试验)

不足和应用前景

l   FFAR1 激动剂呈葡萄糖依赖性降低血糖,故不会增加低血糖风险

l   肝毒性是 FFAR1 激动剂临床应用的主要障碍,改善该副作用是药物设计的关键

靶点 3:武田 G 蛋白偶联受体 5(TGR5)

原理

l   TGR5 在肠内分泌细胞中活化能促进胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放,从而维持血糖稳态

l   在能量消耗过程中,TGR5 参与棕色脂肪和肌肉的代谢调节,从而促进能量稳态

代表药物

l   TGR5 激动剂,如 SB-756050(已有临床研究);复合物 26a 和复合物 15c(临床前研究阶段)

l   TGR5 激活剂,WB403(临床前研究阶段)

不足和应用前景

l  当 TGR5 激动剂暴露于其他组织(如胆囊、心脏)时,可能会引起一些副作用,因此需将 TGR5 在肠道内局部激动,从而使副作用最小化

靶点 4:葡萄糖激酶(GK)

原理

l   GK 是己糖激酶家族成员之一,可催化葡萄糖代谢为 6-磷酸葡萄糖

l   在肝脏中,GK 是催化葡萄糖代谢的第一步,并决定葡萄糖利用和糖原生成的速度

l   在β细胞中,GK 作为」葡萄糖感受器」,使葡萄糖磷酸化,进而促进胰岛素分泌

代表药物

l  GK 激活剂(GKA),如 Piragliatin(II 期临床研究阶段)

不足和应用前景

l   随着肝糖储备的增加、肝脏和肌肉中脂质的沉积,导致并发症风险增加,从而影响 GKA 的长期疗效

l   GKAs 对胰腺和肝脏的双重作用,可能使其在控制血糖方面优于当前口服降糖药

基于胰岛素分泌的靶点

2 型糖尿病治疗靶点——糖尿病并发症篇

靶点 1:烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH oxidase,Nox)

原理

l   NADPH 氧化酶是产生活性氧簇(ROS),随之触发剧烈氧化应激的一种主要的酶,而氧化应激又与 2 型糖尿病及其并发症的发病机制相关

l   抑制 NADPH 氧化酶介导的氧化应激,可改善糖尿病性神经病、糖尿病导致的心血管疾病

代表药物

l  NADPH 氧化酶抑制剂,如 Apocynin、VAS3947、GKT137831 等

不足和应用前景

l  目前仅限于药理学证据,是否能转化为临床获益,还有待进一步研究

靶点 2:醛糖还原酶(ALR)

原理

l   ALR 是 NADPH 依赖性酶。在高血糖患者中,多元醇通路被激活,ALR 在此通路中可利用 NADPH,将葡萄糖还原为山梨醇

l   伴随着细胞内山梨醇浓度的增加、NADPH 的大量消耗,细胞内渗透压出现不平衡,进而引发糖尿病并发症,如周围神经病变、白内障、肾病和血管疾病等

l   此外,山梨醇的增多伴随着肌醇的消耗、Na2+/K+ ATP 酶活性的下降,这些改变可能会导致神经功能丧失和血管疾病

代表药物

l  ALR2 抑制剂(ARIs),如 Epalrestat(依帕司他,已于日本上市,用于治疗糖尿病性神经病变)、雷尼司他(ranirestat,在美国已进入 III 期临床研究阶段)等

不足和应用前景

l   多个 ARIs 由于药物的活性较低或存在非预期不良反应,导致研究中断

l   目前唯一获准上市的依帕司他,可改善运动和感觉神经传导速度、主观神经病变症状。但仍需在不同患者人群中进一步开展长期比较的临床研究

【参考文献】

Shi D, Luo J, Wang L, Xu Q. Curr Drug Targets. 2017 Mar 7

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