SU前沿速递

【期刊瞭望】十年回首,2 型糖尿病治疗靶点知多少——胰岛素敏感性篇

2 型糖尿病治疗靶点——胰岛素敏感性篇

靶点 1:过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)

原理

l   PPARα主要表达于肝脏、心脏和棕色脂肪组织,是脂肪酸转运和氧化的调节剂,并在免疫反应(如糖尿病并发症相关的炎症和血管形成)中发挥重要作用

l   PPARγ主要负责生理学途径的调节,包括调节全身脂质代谢和增强胰岛素敏感性,从而维持血糖稳态

代表药物

l   PPARα激动剂,如贝特类(包括氯贝特、非诺贝特和吉非贝齐)

l   PPARγ激动剂,噻唑烷二酮类

不足与前景

l  若单独使用,存在一些副作用,如体重增加、骨丢失、充血性心衰和膀胱癌等。PPARα激动剂和 PPARγ激动剂联合应用,副作用减少,且可带来血糖和血脂的双重获益

靶点 2:成纤维细胞生长因子 21(FGF21)

原理

l   FGF21 在骨骼肌中刺激葡萄糖摄取并减少脂质含量,在肝脏中促进脂肪酸氧化、减少脂质含量、抑制生长激素信号,在白色脂肪组织中减弱脂解作用、促进葡萄糖摄取和脂联素分泌,在棕色脂肪组织中刺激葡萄糖摄取及产热,从而改善外周胰岛素敏感性

l   FGF21 可帮助维持正常胰岛素分泌以及胰岛细胞的生长和正常功能

代表药物

l  改良的 FGF21 药物,如 LY2405319、PF-05231023(Ⅰ期临床研究阶段)

不足和应用前景

l   临床研究发现,皮下注射 LY2405319 或 PF-05231023 可显著改善血脂谱

l   小鼠实验发现 FGF21 存在副作用,如抑制骨骼生长和雌性小鼠的生育能力,但人体研究中尚无报道

靶点 3:成纤维细胞生长因子 1(FGF1)

原理

l   外源性非促有丝分裂人 FGF1(FGF1ΔNT)治疗可增加骨骼肌胰岛素依赖性葡萄糖摄取、抑制肝糖生成,且不会带来体重增加、肝脏脂肪变性、骨丢失这些副作用

l   FGF1 可通过增加β细胞分化而部分发挥抗糖尿病作用

代表药物

l  FGF1ΔNT

不足和应用前景

l  仅少数 FGF1 类似物可轻度降低成纤维细胞生长因子受体 1(FGFR1)的亲和力,且缺乏关于非促有丝分裂作用的临床试验

靶点 4:糖原合酶激酶-3(GSK-3)

原理

l  抑制 GSK-3 可增强胰岛素敏感性

代表药物

l  GSK-3 抑制剂,如 CT118637、CT98014

不足和应用前景

l  目前有关 GSK-3 在糖尿病中的研究,不及其在其他疾病中的研究丰富。在糖尿病治疗中,尚无与 GSK-3 相似的成熟药物,故 GSK-3 的临床应用前景尚不确定

靶点 5:蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)

原理

l   PTP1B 是胰岛素信号的重要负调节因子。在胰岛素抵抗人群、肥胖和 2 型糖尿病啮齿动物模型中,PTP1B 的表达及活性均增加

l   PTP1B 还可降低瘦素信号,从而影响脂肪代谢、导致体重增加

代表药物

l  PTP1B 抑制剂,如化合物 3e(噻唑烷二酮类衍生物)、JTT-551 和 CCF06240

不足和应用前景

l   PTP1B 抑制剂可显著增加胰岛素敏感性、改善糖耐量,并抑制体重的增加

l   PTP1B 的活性位点高度保守且带有正电荷,因此有效 PTP1B 抑制剂的开发受到细胞膜渗透性和选择性的限制

GSK3 和 PTP1B 对胰岛素信号的影响

靶点 6:腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)

原理

l   AMPK 在细胞能量水平较低时被激活

l   AMPK 被激活后,在骨骼肌和肝脏中可刺激葡萄糖摄取、脂肪酸氧化等,在脂肪组织中可刺激脂肪酸氧化,从而改善胰岛素敏感性和葡萄糖稳态

代表药物

l   间接激活 AMPK 的药物,如二甲双胍、噻唑烷二酮类

l   暂无 AMPK 直接激活剂可用于临床治疗

不足和应用前景

l   AMPK 激活可抑制蛋白质合成,可能对老年患者有害

l   下一阶段将进一步研究新型 AMPK 激活策略或开发 AMPK 直接激活剂

靶点 7:Apelin

原理

l   Apelin 表达于全身多个组织,且主要表达于骨骼肌和脂肪组织。在骨骼肌中,通过激活的 AMPK 改善胰岛素抵抗、刺激葡萄糖利用;在脂肪组织中,降低游离脂肪酸水平、促进能量消耗;在胰腺中,抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌。通过上述作用,可增加肥胖或胰岛素抵抗个体的胰岛素敏感性。

l   Apelin 还可对血管带来潜在获益

代表药物

l  非肽类 Apelin 受体激动剂,如 E339-3D6、MM07

不足和应用前景

l   E339-3D6、MM07 可选择性刺激血管扩张和收缩作用,从而改善 2 型糖尿病并发症

l   目前 Apelin 受体激动剂尚未进入临床研究阶段,但 Apelin/Apelin 受体系统在 2 型糖尿病治疗中仍是极具价值的靶点

靶点 8:11β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD1)

原理

l  11β-HSD1 广泛表达于肝脏和脂肪组织,主要促进活性糖皮质激素(GCs)的胞内再生。GCs 的过度表达,通过阻断 GLUT4 移位从而抑制外周组织中葡萄糖的摄取,并通过抑制胰腺β细胞胰岛素分泌导致胰岛素抵抗

代表药物

l  11β-HSD1 抑制剂,如 BVT.2733、INCB-13739、MK-0916、MK-0736 等(已进入人体研究阶段)

不足和应用前景

l   11β-HSD1 抑制剂可降低血糖和体重,且不会导致低血糖,并可改善心血管疾病

l   有观点认为 11β-HSD1 抑制剂的疗效不及其他药物,未来需对其开展进一步临床评估

骨骼肌中 11β-HSD1 对胰岛素抵抗的影响机制

【参考文献】

Shi D, Luo J, Wang L, Xu Q. Curr Drug Targets. 2017 Mar 7

33
您可以对本篇文章进行评级
专业性
实用性

评论区