SU前沿速递

磺脲类药物在国内外 2 型糖尿病患者中的使用现状

作为最早投入使用的口服降糖药,磺脲类药物的临床应用已有 60 多年的历史,至今仍是糖尿病治疗领域应用最为广泛的口服降糖药物之一。随着研究的不断深入,磺脲类药物发展至今,其安全性逐步提升,而不良反应不断降低。本文就当前国内外糖尿病临床指南及磺脲类药物的相关临床研究进行分析,探讨其在国内外 2 型糖尿病患者中的使用现状。

1 磺脲类药物在目前各国指南中的地位

在新型降糖药不断涌现、循证医学证据不断累积的今天,磺脲类药物仍是临床上治疗 2 型糖尿病的常用口服药物之一,具有相当重要的临床地位。2008 年美国糖尿病协会 (American DiabetesAssociation,ADA) 和欧洲糖尿病联盟 (European Association for the Study of Diabetes,EASD) [1] 就 2 型糖尿病高血糖治疗策略发表共同声明,第一次把二甲双胍、磺脲类药物及胰岛素明确列为有循证医学证据的核心治疗药物。

《中国 2 型糖尿病防治指南 (2013 年版)》[2] 推荐磺脲类药物为重要的一线备选和二线降糖药物,可作为二甲双胍不耐受或存在禁忌证的患者的起始治疗或二甲双胍治疗血糖控制不佳时的联合用药之一。

2014 年国际糖尿病联盟 (International Diabetes Federation,IDF) [3] 全球 2 型糖尿病指南中,磺脲类药物被推荐为不适合二甲双胍治疗的患者的一线备选和二线首选药物。2015 年 ADA/EASD 2 型糖尿病患者高血糖管理:以患者为中心的治疗声明 [4] 指出,在二甲双胍治疗 3 个月血糖控制不佳时,可考虑在二甲双胍的基础上联用磺脲类药物,对于用餐时间不规律或使用磺脲类药物时出现餐后低血糖的患者,可用速效胰岛素促泌剂 (格列奈类) 替换磺脲类药物。

2015 年加拿大策略、指南与共识:2 型糖尿病的药物治疗 [5] 中指出,二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者,磺脲类药物可作为联合治疗药物选择之一。

2015 年英国国家卫生与临床优化研究所 (National Institute for Health and Care Excellence,NICE) [6] 成人 2 型糖尿病管理指南中指出,磺脲类药物可作为二甲双胍不适用或不耐受患者的一线药物选择及二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的联合治疗选择。

2016 年美国临床内分泌医师协会 (American Association of Clinical Endocrinologists,AACE) 和美国内分泌学会 (American College of Endocrinology,ACE) 指南 [7] 将磺脲类药物列为 2 型糖尿病的一线治疗药物之一,但给予谨慎使用的标识。

2016 年 ADA 指南 [8] 推荐磺脲类药物为治疗 2 型糖尿病的二线药物。第六版 IDF 糖尿病地图 [9] 数据显示,60~79 岁的人群中,糖尿病的全球患病率估计为 18.6%,超过 1.346 亿,占所有成人糖尿病的 35% 以上。至 2035 年,该数据预计还会上升并超过 2.528 亿。所以,对于老年糖尿病患者的规范化诊治意义重大。

2012 年 ADA 和美国老年医学会 (American Geriatrics Society,AGS) [10] 联合公布的有关老年糖尿病的共识报告中指出,虽然磺脲类药物治疗费用低,但在使用中应关注低血糖风险,避免使用格列本脲。

2013 年 IDF 老年糖尿病指南 [11] 也指出,磺脲类药物疗效强,价格低,全球大多数国家均有销售,可作为二甲双胍不耐受或者不适用患者的一线用药选择。中国《老年糖尿病诊疗措施专家共识 (2013 年版)》[12] 中指出,磺脲类药物是胰岛素促泌剂类中临床应用经验多、价格相对便宜的降糖药物,可作为二线治疗药物选择。

2 磺脲类药物在中国 2 型糖尿病治疗中的地位

研究显示,β细胞功能障碍是 2 型糖尿病的主要病理基础。在正常葡萄糖代谢情况下,存在一个反馈回路,反馈回路中包括胰岛素β细胞和胰岛素敏感组织。当存在胰岛素抵抗时,β细胞可通过增加胰岛素输出维持正常糖耐量,如果此时β细胞胰岛素分泌不足,则出现血糖升高 [13] 。

同时,中国人群的β细胞功能与西方人群存在差异。一项纳入包括东亚人群、非洲人群和高加索人群的 74 项研究 3813 名受试者数据的荟萃分析 [14] 结果显示,在正常糖耐量发展为 2 型糖尿病的过程中,东亚人群的胰岛β细胞代偿功能较高加索人更差。一项评估中国新诊断 2 型糖尿病患者胰岛素分泌功能及胰岛素抵抗状况的研究 [15] 结果显示,中国 2 型糖尿病患者β细胞胰岛素分泌功能下降比胰岛素敏感性降低更明显。磺脲类药物刺激胰岛β细胞分泌胰岛素 [16] ,更适合中国患者特点,其中格列美脲还同时具有增加胰岛素敏感性的作用 [17] 。

我国大规模横断面研究发现,口服降糖药单药治疗仍是 2 型糖尿病患者药物干预的主要策略 [18] ,其中,磺脲类药物是使用最广泛的口服降糖药 [19] 。我国的大量临床研究证实了磺脲类药物在中国人群中的临床效果。

一项纳入 391 例新诊断或改变生活方式控制不佳的中国成人 2 型糖尿病患者的多中心、开放设计、单个治疗组临床研究 [20] 中,患者使用格列本脲单药治疗 16 周后,患者平均糖化血红蛋白 (hemoglobin A1c,HbA 1c ) 水平自基线时的 8.6% 降至 6.9%( P <0.001),60.9% 的患者 HbA 1c <7%,稳态模型胰岛素抵抗指数 (methods the homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR) 显著降低 [(2.5±2.3) vs (2.2±1.9),P = 0.009],其中已确诊的低血糖 (血糖 ≤ 3.9 mmol/L) 发生率仅为 3.1%,安全性良好。进一步分析发现,患者基线 HbA 1c 水平越高,格列美脲的降糖效果越显著,同时其降糖治疗效果不受体重影响。

贾伟平等 [21] 在我国进行的一项多中心、自身对照的临床研究结果显示,既往饮食及其他口服降糖药控制血糖不佳的 2 型糖尿病患者,换用格列齐特缓释片治疗 16 周后,HbA 1c 下降 1.89%,空腹血糖、餐后 2 小时血糖分别降低 2.31 mmol/L 及 3.94 mmol/L。

口服降糖药单药治疗血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者常需加用其他类型降糖药物。在中国新诊断 2 型糖尿病患者中进行的一项随机对照研究 [22] 结果显示,对于基线 HbA 1c 更高的患者,磺脲类药物联合胰岛素的短期强化降糖方案与胰岛素方案疗效相当。另一项口服降糖药物强化治疗研究 [23] 中,对 HbA 1c >9% 的新诊断 2 型糖尿病患者进行 12 周的格列美脲联合二甲双胍强化治疗,治疗后患者空腹血糖水平、餐后 2 小时血糖水平及 HbA 1c 水平均显著下降 ( P <0.01),HOMA-IR 下降、稳态模型β细胞功能指数 (homeostasis model assessment β,HOMA-β) 升高 ( P 值均<0.01)。同时,甘油三酯、总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平均显著下降 ( P <0.01)。

在中国进行的一项开放标签、活性对照研究 [24] 结果显示,对于新诊断 2 型糖尿病患者,虽然格列齐特联合阿卡波糖组与格列齐特单药治疗组患者的体重和 HbA 1c 差异无统计学意义,但是前者可显著改善胰岛素抵抗,降低餐后血糖增量,且有效减少血糖波动 (日间血糖变异度与日内血糖变异度)。另一项随机、双盲、安慰剂对照研究 [25] 纳入饮食及磺脲类药物单药控制不佳的 69 例亚洲 2 型糖尿病患者,其中 75% 以上的患者来自台湾地区,分别联合阿卡波糖和安慰剂治疗。24 周后,阿卡波糖组患者 HbA 1c 降低 0.91%,显著高于安慰剂组 (0.13%)。磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳时,联合噻唑烷二酮类药物治疗可以进一步改善血糖,减轻胰岛素抵抗。

一项为期 24 周的随机、双盲、安慰剂对照研究 [26] 结果显示,使用磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者,随机联合马来酸罗格列酮 4 mg(2 mg,2 次/日) 或 8 mg(4 mg,2 次/日) 或安慰剂治疗 24 周。以安慰剂组为对照,罗格列酮 4 mg 联合治疗组和罗格列酮 8 mg 联合治疗组的 HbA 1c 值分别下降 1.04% 和 1.44%( P 均<0.001),空腹血糖水平分别下降 1.2 mmol/L 和 2.0 mmol/L( P 均<0.001),血中胰岛素水平较基线值分别下降 23.3pmol/L 和 30.4pmol/L( P 均<0.001)。尽管本试验入选人群中 56% 患者基线时的肝炎血清学检查结果为阳性,但试验中无明显肝毒性反应。血常规、血生化及心电图各项观察指标均无明显改变。

近年来,二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4) 抑制剂及胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1) 受体激动剂等新型降糖药物在我国相继上市。

一项为期 24 周的随机对照临床研究 [27] ,纳入 279 例磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳的中国 2 型糖尿病患者,患者随机接受维格列汀 50 mg,1 次/日或安慰剂治疗。结果显示,加用维格列汀治疗后,患者 HbA 1c 较基线降低 0.7%,显著优于安慰剂组 (0.7% vs 0.2%, P <0.001),两组间空腹血糖差值为-0.4 mmol/L( P = 0.160),两组均无低血糖事件发生。

一项在亚洲地区进行的随机对照临床研究 [28] 共纳入 472 例使用二甲双胍和 (或) 磺脲类药物血糖控制不佳的亚裔成人 2 型糖尿病患者,在原治疗方案的基础上,患者随机接受艾塞那肽 5~10 μg,2 次/日或安慰剂治疗 16 周。结果显示,与安慰剂组相比,艾塞那肽组患者 HbA 1c ≤ 7% 的达标率更高 (48% vs 17%, P <0.001),体重减少更多 (-1.2 kg vs-0.1 kg, P <0.001),艾塞那肽联用磺脲类药物的低血糖发生率为 4.7 例/年。

中国一项 443 例 2 型糖尿病患者参加的多中心、随机、对照研究 [29] 显示,既往未接受胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者,使用格列美脲联合甘精胰岛素治疗后,HbA 1c 降低 0.99%、空腹血糖水平降低 5.89 mmol/L、日平均血糖降低 5.22 mmol/L。

3 磺脲类药物的应用展望

目前,随着 DPP-4 抑制剂、GLP-1 受体激动剂等新型降糖药物的上市,2 型糖尿病的临床治疗有了更多的方案选择。较新型降糖药物,磺脲类药物具有一定的临床优势,目前仍是降糖疗效最强的口服降糖药物之一。

一项纳入 31 项临床研究的荟萃分析 [30] 结果显示,与安慰剂相比,磺脲类药物单药治疗可降低 HbA 1c 1.51%;磺脲类药物与其他口服降糖药物的联合治疗方案较其他治疗方案可降低 HbA 1c 1.62%;联用胰岛素时可降低 HbA 1c 0.46%,且可降低胰岛素用量。同时,与新型治疗药物相比,磺脲类药物的治疗性价比更高。

一项基于人群的研究 [31] 应用 Markov 模型比较了在二甲双胍的基础上联用磺脲类药物、DPP-4 抑制剂、GLP-1 受体激动剂和胰岛素治疗后患者的寿命年 (life years saved,LYs)、质量调整寿命年 (quality-adjusted life years,QALYs) 以及维持至需胰岛素治疗的时间。结果显示,不考虑血糖控制目标的前提下各治疗方案 LYs 和 QALYs 结果相似,但磺脲类药物每质量调整寿命年花费显著低于其他方案,同时维持至需胰岛素治疗的时间最长。

另一项对比不同治疗药物 (包括磺脲类药物、格列奈类药物、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物、DPP-4 抑制剂、基础胰岛素、双时相胰岛素) 联用二甲双胍的成本-效益研究 [32] 结果显示,磺脲类药物联用二甲双胍方案估算成本-效益最优,与二甲双胍单药治疗相比约得到增量成本 12757 美元每质量调整寿命年,而包括噻唑烷二酮类药物和 DPP-4 抑制剂的其他降糖药物则得到相反的结果。

​目前有观点认为磺脲类药物在 2 型糖尿病治疗时会增加低血糖风险和患者体重,这也是其治疗地位受到挑战的主要原因。但循证证据提示,上述观点可能存在一定的误区。

首先,在低血糖风险方面,一项纳入 46 项临床研究数据的系统性评价和荟萃分析 [33] 结果显示,在正确使用磺脲类药物单药及联合治疗的患者中,轻、中度低血糖发生率为 1.92 例/年,重度低血糖发生率为 0.01 例/年。不同磺脲类的作用机制及剂型存在差异,其低血糖发生率也不同。一项对比格列本脲和其他胰岛素促泌剂低血糖风险的荟萃分析和系统性评价研究 [34] 结果显示,格列本脲导致低血糖的发生风险最高。该研究者认为这可能是因为格列本脲与胰岛β细胞膜上的磺脲类受体 1(sulfonylurea receptor 1 ,SUR1) 亲和力强,不易解离,作用迅速持久,半衰期相对更长。相较于传统的第二代磺脲类药物,最新的第二代磺脲类药物格列美脲具有显著的胰外降糖作用。格列美脲可以选择性的与胰岛β细胞膜上分子量较小的 (65000Da) 磺脲类受体亚单位结合,其与受体的结合速度较格列本脲快 2~3 倍、解离速度快 8~9 倍。由于与受体结合快,格列美脲可更快地刺激胰岛素分泌,从而在早期即可抑制内源性葡萄糖生成,减少第二时相胰岛素分泌;而较快的受体解离速度使格列美脲刺激β细胞胰岛素分泌时间缩短,低血糖发生率低 [35] 。Gregorio 等 [36] 进行的药理学实验结果显示,格列美脲的促胰岛素分泌能力与葡萄糖的浓度正向相关,即存在所谓的「葡萄糖依赖作用」,这也是其减少低血糖发生的原因之一。

其次,在体重增加方面,一项纳入 257 项随机对照研究的荟萃分析和系统评价 [37] 结果显示,磺脲类药物单药治疗一般增加体重 2 kg 左右。但磺脲类药物与二甲双胍、GLP-1 受体激动剂等药物联用时,这一不良反应可能会被完全或部分抵消。一项纳入 1041 例成人 2 型糖尿病患者的为期 26 周的双盲双哑、随机对照研究 [38] 结果显示,之前使用格列美脲单药治疗血糖控制不佳的患者联用利拉鲁肽 1.2 mg/d 或 1.8 mg/d 治疗后,体重变化为+0.3 kg 和-0.2 kg。不同磺脲类药物对体重的影响也存在差异。一项比较不同磺脲类药物对体重影响的研究 [39] 发现长效制剂对体重的影响较小。一项纳入 2958 例患者数据的大型前瞻性队列研究 [40] 对比了不同磺脲类药物联用二甲双胍治疗 5 年后患者的体重变化,结果显示,格列本脲组体重增加 3.3 kg,格列齐特组体重增加 3.9 kg,格列美脲组体重仅增加 0.1 kg。

4 小结

磺脲类药物疗效和安全性在长达 60 年的临床使用中得到了印证,在 2 型糖尿病治疗中占据不可或缺的地位,是国内外多个权威指南推荐的一线或二线治疗用药。而且,磺脲类药物可刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,更适合中国患者特点,其在我国的临床效果也得到了大量循证证据的验证。在安全性方面,不同磺脲类药物存在一定的差异,最新的第二代磺脲类药物格列美脲低血糖风险小,对患者体重影响小。随着新型降糖药物的上市,虽然磺脲类药物的临床地位受到了一定的挑战,但其降糖疗效强、治疗性价比高,在血糖管理中仍占有重要地位。

参考文献

[1] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J]. Diabetes Care, 2008, 31(12): 1-11.

[2] 中华医学会糖尿病学分会. 中国 2 型糖尿病防治指南 (2013 年版)[J]. 中华糖尿病杂志, 2014, 6(7): 447-498.

[3] International Diabetes Federation Guideline Development Group. Global guideline for type 2 diabetes[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2014, 104(1): 1-52.

[4] Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient- centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J]. Diabetes Care, 2015, 38(1): 140-149.

[5] Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee, Harper W, Clement M, et al. Policies, Guidelines and Consensus Statements: Pharmacologic Management of Type 2 Diabetes-2015 Interim Update[J]. Can J Diabetes, 2015, 39(4): 250-252.

[6] NICE. Type 2 diabetes in adults: management[EB/OL]. www.nice.org.uk/guidance/ng28, 2015-12-02.

[7] Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. Consensus statement by the American association of clinical endocrinologists and American college of endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm - 2016 executive summary[J]. Endocr Pract, 2016, 22(1): 84-113.

[8] American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2016[J]. Diabetes Care, 2016, 39(Suppl 1): S1-S108.

[9] IDF. IDF diabetes atlas-6thedition[EB/OL]. www.idf.org/diabetesatlas, 2013-11-14.

[10] Kirkman MS, Briscoe VJ, Clark N, et al. Diabetes in older adults: a consensus report[J]. J Am Geriatr Soc, 2012, 60(12): 2342-2356.

[11] 中国老年学学会老年医学会老年内分泌代谢委员会, 老年糖尿病诊疗措施专家共识编写组. 老年糖尿病诊疗措施专家共识 (2013 年版)[J]. 中华内科杂志, 2014, 53(3): 243-251.

[12] IDF. IDF Global Guideline for Managing Older People with Type 2 Diabetes[EB/OL]. http://www.idf.org/diabetesvoice/issue-1-2014/dunning,2014-02-26.

[13] Kahn SE, Cooper ME, Del Prato S. Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes: perspectives on the past, present, and future[J]. Lancet, 2014, 383(9922): 1068-1083.

[14] Kodama K, Tojjar D, Yamada S, et al. Ethnic differences in the relationship between insulin sensitivity and insulin response: a systematic review and meta-analysis[J]. Diabetes Care, 2013, 36(6): 1789-1796.

[15] 安雅莉, 高妍, 朱倩, 等. 中国新诊断 2 型糖尿病胰岛素分泌和胰岛素抵抗特点调查 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2008, 24(3): 256-260.

[16] Renström E, Barg S, Thévenod F, et al. Sulfonylurea-mediated stimulation of insulin exocytosis via an ATP-sensitive K+ channel-independent action[J]. Diabetes, 2002, 51(Suppl 1): S33-S36.

[17] Dills DG, Schneider J. Clinical evaluation of glimepiride versus glyburide in NIDDM in a double-blind comparative study. Glimepiride/Glyburide Research Group[J]. Horm Metab Res, 1996, 28(9): 426-429.

[18] Ji LN, Lu JM, Guo XH, et al. Glycemic control among patients in China with type 2 diabetes mellitus receiving oral drugs or injectables[J]. BMC Public Health, 2013, 13: 602.

[19] 杨文英. 磺脲类药物应用专家共识 [J]. 国外医学 (内分泌学分册), 2004,24(4): 255-259.

[20] Guo XH, Lv XF, Han P, et al. Efficacy and safety of glimepiride as initial treatment in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Curr Med Res Opin, 2013, 29(3): 169-174.

[21] 贾伟平, 宁光, 高鑫, 等. 格列奇特缓释剂治疗 2 型糖尿病的多中心临床研究 [J]. 中华医学杂志, 2005, 85(37): 2636-2639.

[22] Weng J, Li Y, Xu W, et al. Effect of intensive insulin therapy on beta-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomized parallel-group trial[J]. Lancet, 2008, 371(9626): 1753-1760.

[23] 汪敏, 高方, 薛耀明, 等. 格列美脲联合二甲双胍短期内强化治疗对初诊 2 型糖尿病疗效的观察 [J]. 南方医科大学学报, 2011, 31(3): 564-566.

[24] Bao YQ, Zhou J, Zhou M, et al. Glipizide controlled-release tablets, with or without acarbose, improve glycaemic variability in newly diagnosed type 2 diabetes[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2010, 37(5-6): 564-568.

[25] Lin SD, Wang JS, Hsu SR, et al. The beneficial effect of ɑ-glucosidase inhibitor on glucose variability compared with sulfonylurea in Taiwanese type 2 diabetic patients inadequately controlled with metformin: preliminary data[J]. J Diabetes Complications, 2011, 25(5): 332-338.

[26] 朱禧星, 潘长玉, 李光伟, 等. 磺酰脲类药物合用马来酸罗格列酮治疗 2 型糖尿病的有效性和安全性观察——随机、双盲、对照、平行、多中心临床试验 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2003, 19(3): 附录 1-6.

[27] Yang WY, Xing XP, Lv XF, et al. Vildagliptin added to sulfonylurea improves glycemic control without hypoglycemia and weight gain in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus[J]. J Diabetes, 2015, 7(2): 174-181.

[28] Gao Y, Yoon KH, Chuang LM, et al. Efficacy and safety of exenatide inpatients of Asian descent with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin or metformin and a sulphonylurea[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2009, 83(1): 69-76.

[29] Pan CY, Sinnassamy P, Chung KD, et al. Insulin glargine versus NPH insulin therapy in Asian type 2 diabetes patients[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2007, 76(1): 111-118.

[30] Hirst JA, Farmer AJ, Dyar A, et al. Estimating the effect of sulfonylurea on HbA1c in diabetes: a systematic review and meta-analysis[J]. Diabetologia, 2013, 56(5): 973-984.

[31] Zhang Y, McCoy RG, Mason JE, et al. Second-line agents for glycemic control for type 2 diabetes: are newer agents better?[J]. Diabetes Care, 2014, 37(5): 1338-1345.

[32] Klarenbach S, Cameron C, Singh S, et al. Cost-effectiveness of second-line antihyperglycemic therapy in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin[J]. CMAJ, 2011, 183(16): E1213-E1220.

[33] Edridge CL, Dunkley AJ, Bodicoat DH, et al. Prevalence and Incidence of Hypoglycaemia in 532,542 People with Type 2 Diabetes on Oral Therapies and Insulin: A Systematic Review and Meta-Analysis of Population Based Studies[J]. PLoS One, 2015, 10(6): e0126427.

[34] Gangji AS, Cukierman T, Gerstein HC, et al. A systematic review and meta-analysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin[J]. Diabetes Care, 2007, 30(2): 389-394.

[35] Briscoe VJ, Griffith ML, Davis SN. The role of glimepiride in the treatment of type 2 diabetes mellitus[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2010, 6(2): 225-235.

[36] Gregorio F, Ambrosi F, Cristallini S, et al. Effects of glimepiride on insulin and glucagon release from isolated rat pancreas at different glucose concentrations[J]. Acta Diabetol, 1996, 33(1): 25-29.

[37] Domecq JP, Prutsky G, Leppin A, et al. Clinical review: Drugs commonly associated with weight change: a systematic review and meta-analysis[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(2): 363-370.

[38] Marre M, Shaw J, BrändleM, et al. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD-1 SU)[J]. Diabet Med, 2009, 26(3): 268-278.

[39] Purnell JQ, Weyer C. Weight effect of current and experimental drugs for diabetes mellitus: from promotion to alleviation of obesity[J]. Treat Endocrinology, 2003, 2(1): 33-47.

[40] Schrijnders D, Wever R, Kleefstra N, et al. Addition of sulphonylurea to metformin does not relevantly change body weight: a prospective observational cohort study (ZODIAC-39)[J]. Diabetes Obes Metab, 2016, 18(10): 973-979.

1,358
您可以对本篇文章进行评级
专业性
实用性

评论区

学习到了
发表于 2018-08-29
(0) 回复 取消
楼上挺对的
发表于 2018-08-28
(0) 回复 取消
学习到了
发表于 2018-08-28
(0) 回复 取消
学习到了
发表于 2018-08-28
(0) 回复 取消
学习了!
发表于 2018-08-28
(0) 回复 取消