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磺脲类药物在特殊人群中的应用

磺脲类药物是目前糖尿病治疗史上最为古 老的口服降糖药物,早在 1941 年就有关于磺胺合成的药物具有降糖效果的报道。众多的临床研究为磺脲类药物的疗效和安全性积累了丰富的经验。中国成人 T2DM 患者的病理生理特点与白种人存在差异,胰岛β细胞分泌胰岛素功能下降比胰岛素敏感性降低更明显 [1]。基于中国 T2DM 的发病特点,以及磺脲类药物相对低廉的价格、良好的安全性,磺脲类药物仍是目前糖尿病治疗领域应用最为广泛的口服降糖药物之一。因此,关注磺脲类药物在特殊人群中的应用就显得尤其重要。

1 磺脲类降糖药物的种类及药代动力学特点

早期磺脲类药物,以氯苯磺丁脲 (D-607)、甲苯磺丁脲 (D-860) 为代表,对磺脲类受体亲和力低、脂溶性差、细胞膜穿透性弱,口服剂量大,不良反应发生率高,尤其是低血糖反应。由于甲苯磺丁 脲增加 T2DM 患者心血管事件的发生风险,氯磺丙脲作用时间过长易导致低血糖等原因,临床上已基本淘汰这两种药。第二代磺脲类药物降糖作用强,低血糖风险较第一代低,包括格列吡嗪 (美吡哒)、格列齐特 (达美康)、格列喹酮 (糖适平)、格列本脲 (优降糖,因低血糖风险高临床较少使用)。格列美脲、格列吡嗪控释剂和格列齐特缓释片为中长效制剂,降糖作用较强,服用方便, 1 次/日,提高了患者的依从性,在临床上应用日趋广泛。格列美脲不仅具有刺激餐后胰岛素分泌的作用,还有明确地改善胰岛素抵抗的作用。磺脲类降糖药在结构上都有磺基、磺酰脲基以及两个辅基。两个辅基的不同形成了不同的磺脲类药物,也就决定了药物不同的作用强度、作用时间以及代谢特点 (见表 1)。格列齐特普通剂型为中效制剂;格列喹酮、格列吡嗪普通剂型属短效制剂,作用时间较短。大部分磺脲类药物经肝脏代谢后从肾脏排泄,格列喹酮主要经胆道排出,约 5% 经肾脏排泄。

2 磺脲类降糖药物作用机制 
磺脲类药物促进胰岛素分泌有 ATP 敏感性 K+(ATP-sensitive potassium channel, KATP) 通道依赖和非依赖两种途径。 K ATP 通道依赖途径中,磺脲类促泌剂作用于胰岛β细胞膜上的 K ATP,通过与 K ATP 的磺脲类受体 1(Sulfonylurea receptor 1, SUR1) 亚基结合,使通道形成亚基内向整流钾通道 (Kir6.2) 关闭,造成细胞内 K+升高,细胞膜发生去极化,并促发电压门控 Ca2+通道开放,引起 Ca2+内流,细胞内升高的 Ca2+刺激包含胰岛素分泌颗粒的囊泡完成胞吐,从而达到促进胰岛素释放的作用 [2]。不同类型的磺脲类药物与 SUR1 亚基的亲和性和解离速度不同,药代动力学特性导致促进胰岛β细胞分泌胰岛素的能力和持续时间不同。有研究 [3] 发现磺脲类药物可直接增强 Ca2+介导的胞吐作用,而非依赖 KATP。同时,磺脲类药物可与胰岛β细胞内分泌颗粒上的一种分子量为 65000Da 的蛋白结合,促进分泌颗粒膜内酸化,使分泌颗粒内 pH 下降,增强分泌颗粒的胞吐。此外,还有研究 [4] 认为,磺脲类药物具有改善胰岛素受体及受体后缺陷,增强胰岛素敏感性等胰外作用。
 

3 特殊人群用药 
3.1 磺脲类降糖药物在肝功能不全 T2DM 患者中的应用 3.1.1 2 型糖尿病与肝脏疾病的相互关系 肝脏疾病和 2 型糖尿病是严重危害人类健康的常见疾病,两者并存临床上并不少见。一方面,慢性肝脏疾病引起胰岛素抵抗和高胰岛素血症,可进一步加重糖代谢 紊乱,增加糖尿病发生风险 [5];另一方面, 2 型糖尿病是日益增多的非酒精性脂肪性肝病 (non-alcoholicfatty liver disease, NAFLD) 的危险因素。 NAFLD 在普通成年人群中患病率为 30%,在糖尿病及肥胖患者中高达 60%~70%[6],而且糖尿病还可以促进其他肝病的进展。国外有关资料显示,肝脏疾病是 2 型糖尿病的主要死亡原因之一。肝脏在药物的药代动力学方面起着重要的作用,肝功能不全不但会影响药物的代谢,还会影响血浆蛋白与药物的结合从而干扰药物转运及清除。
 

3.1.2 肝功能不全患者如何选择磺脲类降糖药物 目前所有磺脲类药物说明书均将肝功能不全列为禁忌证 [7]。然而该「肝功能不全」是个非常模糊的概念,没有反应病变的程度。有学者 [8] 认为丙氨酸转氨酶 (alanine aminotransferase, ALT)>3 倍参考值上限可作为肝损害的敏感而特异的指标,若 ALT>8~10 倍参考值上限或者 ALT>3 倍参考值上限且血清总胆红素 (total bilirubin, TBIL)>2 倍参考值上限则是预测重度肝损害的特异指标,表明肝脏实质细胞受到损害,此时应禁用磺脲类药物。国外文献提示半衰期短的药物如格列吡嗪,或经肝脏代谢比例较低的药物如格列本脲等可应用于肝功能不全的患者。在临床使用中,伴有肝性脑病、腹水或凝血障碍的失代偿肝硬化患者应禁用该类药物以防发生低血糖。此外,对于存在酒精性肝病及胰腺功能损害的患者应用磺脲类药物并不能有效地促进其胰岛素分泌 [9]。事实上,合并肝功能不全的糖尿病患者能否使用磺脲类药物,主要取决于以下因素:导致肝功能不全的原因、肝功能受损的程度和糖尿病是否伴 有慢性并发症及其严重程度等因素。
 

3.2 磺脲类药物在肾功能不全 T2DM 患者的应用 2 型糖尿病与慢性肾脏病关系密切,糖尿病患者慢性肾脏病发生风险较非糖尿病患者增加 2.6 倍 [10]。美国流行病学调查 [11] 显示,年龄 ≥ 20 岁的 2 型糖尿病患者有 39.7% 合并慢性肾脏病,而且在发展中国家糖 尿病正逐渐成为慢性肾脏病的主要致病原因。我国住院糖尿病患者的回顾性研究 [12] 表明,糖尿病患者 52.25% 合并肾脏并发症。慢性肾脏疾病估算肾小球滤过率 (estimated glomerular filtration rate, eGFR) 下降,使得肾脏不能有效清除经肾脏排泄的药物,会导致药物及其代谢产物的蓄积,对机体产生相应的毒副作用。此外,药物本身可能也会对肾脏产生一定损害。所以当 eGFR<60[mL(min•1.73m2)],有些药物禁用于慢性肾脏疾病患者。目前国内外大部分指南根据 eGFR 来进行慢性肾脏病的肾功能分期 (见表 2)[13]

近年来,美国和欧洲的多个大型临床研究均陆续证实,长期应用磺脲类药物不会引起肾功能损害。轻、中度肾功能损害并非磺脲类药物的绝对禁忌证。国外也有临床研究证实,轻、中度肾功能损害的糖尿病患者即使继续应用磺脲类药物也并不会进一步加重肾功能损害。格列本脲的半衰期较长,其活性代谢产物约 50% 经肾脏排泄,故易在慢性肾脏病患者体内积聚,从而可能引起严重的低血糖,且低血糖的持续时间较长,可超过 24 小时 [14]。基于此,指南仅推荐格列本脲用于慢性肾脏病 1~2 期的患者; 3~5 期禁用。格列美脲的代谢产物仍有降糖活性,其代谢产物及原型的 60% 经肾脏排泄 [15],用于慢性肾脏病 1~2 期,无需调整剂量; 3a 期减量;3b~5 期禁用。格列吡嗪和格列齐特的代谢产物均无降糖活性,虽然主要经肾脏排泄,但低血糖风险小于格列本脲和格列美脲 [16]。推荐格列吡嗪用于慢性肾脏病 1~2 期患者无需调整剂量; 3 期减量, 4~5 期禁用。格列齐特用于慢性肾脏病 1~2 期患者无需调整剂量; 3a 期减量, 3b 期需谨慎用药; 4~5 期禁用。格列喹酮 [17] 的代谢产物无降糖作用且大部分从粪便排泄,仅 5.0% 经肾脏排泄,受肾功能影响较小,但用于慢性肾脏病患者的大型临床研究有限。格列喹酮可用于慢性肾脏病 1~3 期的患者且无需调整剂量; 4 期需谨慎用药; 5 期禁用 [18]。磺脲类药物在 2 型糖尿病合并慢性肾脏病患者中的使用推荐见表 3。
 

3.3 磺脲类药物在老年患者中的应用 我国老年糖尿病是指年龄 ≥ 60 岁 (WHO 界定>65 岁) 的糖尿病患者。据国外 [19] 调查, 20% 的老年人患有糖尿病,还有近 20% 老年人糖尿病未被诊断。老年糖尿病患病率大概为 18%~33%,人群年龄、生活方式、基因 背景等均可影响老年糖尿病患病率的评估 [20]。据调查 [21] 还有 30% 老年人属于糖尿病后备军,处于节受损阶段。我国在 2007~2008 年进行的 2 型糖尿病患病率的调查结果显示,老年 2 型糖尿病 (≥ 60 岁) 患病率为 20.4%。由此可见,老年人是糖尿病防治的重点人群。

老年糖尿病患者低血糖症状多不典型,较多见的是非特异性神经、精神症状,尤其是眩晕、定向障碍、跌倒或突发行为。对于存在认知功能障碍的老年人,若不能及时识别低血糖,将会带来严重后果。此外,老年人对低血糖耐受性差,常常伴有肝、肾功能减退,药物代谢减慢,药物、代谢产物容易堆积,易出现无症状性低血糖和严重低血糖。再者,老年前患糖尿病的患者常合并大、微血管病变,胰岛β细胞功能多较差,血糖波动幅度大。因此,老年糖尿病治疗首要避免低血糖。磺脲类药物可促进胰岛素分泌,易造成低血糖,应用老年患者时尤其要注意。如果需要联合磺脲类药物治疗,宜选择降糖作用较温和、作用时间较短、低血糖风险小的磺脲类药物。格列本脲作用强且为长效磺脲类药物,同时其代谢产物也具有降糖活性,各大指南 [22,23] 均提出老年患者应尽量避免使用。国外一项研究入选了 1985~1989 年期间接受磺脲类药物治疗的老年糖尿病患者,共分析了 6 种磺脲类药物,发现格列本脲严重低血糖发生率最高。研究 [24] 还发现作用时间最短的药物低血糖风险最低,作用时间越长低血糖风险越高。还有研究 [25] 发现格列喹酮 (最大剂量 90 mg/d) 与格列本脲 (最大剂量 15 mg/d) 相比,具有同效降低空腹血糖和糖化血红蛋白的作用。格列喹酮作用时间短,起效快,低血糖风险低于格列本脲 [26]。我国《老年糖尿病诊疗措施专家共识 (2013 年版)》[23] 推荐,对于肝、肾功能正常的老年糖尿病患者可考虑选择每日 1 次的磺脲类药物,或根据血糖谱特点选择中短效的磺脲类药物。缓释 (格列齐特) 和控释 (格列吡嗪) 的包装剂型,每天服用 1 次,且体内药物浓度平缓,低血糖发生少,可被推荐用于老年患者。临床还应依据患者血糖升高特点进行药物选择,如对单纯餐后血糖升高者应首选短效且作用温和的磺脲类药物如格列喹酮或格列吡嗪;而以空腹升高为主或空腹、餐后血糖水平均明显升高者,则应选择中长效制剂如格列齐特缓释片或普通片、格列吡嗪控释剂、或格列美脲等。轻度肾功能不全的患者,可考虑选用格列喹酮。无论选择何种磺脲类药物,都应从最小剂量开始,且严密监测血糖变化,根据血糖逐步调整至合适剂量,将低血糖的发生风险降至最小。3.4 磺脲类药物在妊娠、儿童和青少年 T2DM 以及 1 型糖尿病患者中的应用 目前, CFDA 尚未批准任何磺脲类药物用于治疗妊娠期糖尿病、儿童和青少年 T2DM 以及 1 型糖尿病患者。尽管有些人群随机对照研究 [27,28] 支持二甲双胍和格列本脲治疗妊娠糖尿病的有效性和短期安全性,然而尚缺乏长期安全性数据。
 

4 小结 
磺脲类降糖药应用于临床已有半个世纪之久,在降糖药物层出的今天,该类药物因其经济、确切的疗效、安全性,在临床上仍发挥着重要的作用,是目前 2 型糖尿病治疗的有效手段之一。对于特殊人群,如肝、肾功能不全和老年患者,我们一方面要关注药物蓄积可能导致的低血糖,另一方面应避免药物本身或其代谢产物对肝、肾功能的进一步损害。目前为止,所有磺脲类药物均尚未被 CFDA 批准用于治疗妊娠期糖尿病、儿童和青少年 T2DM 以及 1 型糖尿病患者。至于格列本脲是否可用于妊娠糖尿病患者,尚需长期安全性研究数据支持。

文章内容转载自药品评价杂志2017年第6期

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