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【Diabetologia】糖尿病防治新策略——肠道菌群

诸多证据表明,肠道菌群在人类多种复杂疾病的发生中发挥重要作用,2016 年发表的两项基于人群的研究表明,健康和环境因素与肠道菌群的构成和功能变化相关,肠道菌群的可修饰性可能有助于 2 型糖尿病预防和治疗。

l 2 型糖尿病患者肠道菌群组成与胰岛素抵抗

既往研究发现,相对于非糖尿病人群,未使用二甲双胍治疗的 2 型糖尿病患者肠道菌群中产丁酸盐的细菌更少,二甲双胍的使用可能导致乳酸杆菌增加。

另一项研究分析了 277 例无糖尿病人群的胰岛素抵抗、肠道菌群和空腹血清代谢的数据,结果显示:伴有胰岛素抵抗的个体其血清代谢的特征是支链氨基酸(BCAA)生物合成潜力增加,BCAA 转运到细菌细胞中的潜力减少。BCAA 的合成通过几种特定的细菌驱动,提示肠道菌群可能是胰岛素抵抗中 BCAAs 上升的重要来源。

l  肠道菌群对 2 型糖尿病预防和治疗的当前证据

通过饮食和益生菌改变肠道菌群

多项研究表明,肠道菌群丰度和构成在很大程度上受到饮食的调节,膳食纤维和全谷物会增加人类肠道菌群的多样性,普氏菌属细菌与人体高纤维摄入相关,且膳食纤维与 2 型糖尿病的发病率之间存在负相关。这些发现表明,对肠道菌群的分析可用于了解个体对饮食干预的应答。

二甲双胍的治疗作用由肠道菌群介导

二甲双胍的主要作用位点和降糖机制存在争议,最新发现显示,二甲双胍的主要作用位点可能是肠道,观察到的二甲双胍的药理作用包括胆汁酸再循环和肠道微生物群的改变,从而导致胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)分泌增加。同时,Meta 分析显示,二甲双胍对肠道菌群构成有显著影响。

减重手术重塑肠道菌群构成

减重手术可快速、大幅减轻体重,许多 2 型糖尿病患者在术后数天内即可达到正常的血糖和胰岛素水平。同时,减重手术也会导致许多重要的生理改变,包括肠道菌群构成的短期和长期变化。

l  探寻 2 型糖尿病未来的新型预防和治疗策略:肠道菌群应用的可能性与挑战

个体化营养、益生菌和丙酸盐的靶向输送

肠道菌群构成的个体间差异会导致膳食纤维干预的个体化应答,分析肠道菌群的构成可以确定从饮食干预中获益的特定人群,未来可以通过包括饮食和肠道菌群的协同方法来预防和治疗 2 型糖尿病。此外,还需要进行大型、长期的随机对照试验,以探讨单一/多种益生菌对血糖控制的影响,并确定其作为降糖药物辅助剂的作用。

短链脂肪酸(SCFAs)在食欲控制和能量稳态中起到有益作用,因此研究人员致力于探寻可以提高结肠 SCFA 水平的方法。近期,基于能够在近端结肠释放数克丙酸盐的菊粉丙酸酯,研究人员开发了一个新的靶向输送系统。丙酸盐的靶向输送可以快速降低能量摄入量,并改善超重成人的长期体重增加。此外,使用菊粉丙酸酯补充剂 24 周可显著改善急性胰岛素分泌和β细胞功能。

益生菌治疗成分的巴氏灭菌与确定

由于 A. muciniphila 具有氧高度敏感性且需要粘液基质,与人体给药不相匹配,阻碍了其在人群中的使用。近期,研究人员在合成培养基(用适合人类的化合物代替粘液)上研发出巴氏灭菌的 A. muciniphila,生产出一种非复制型、巴氏灭菌的 A. muciniphila 制剂,证实其具有改善糖尿病肥胖小鼠糖代谢的能力。然而,A. muciniphila 制剂作为糖尿病潜在治疗工具,在人体中的疗效还有待验证。

遗传修饰菌群

改变肠道菌群的一个新策略是将表达治疗因子的转基因细菌纳入菌群。近期研究表明,通过遗传修饰产生 GLP-1 的重组乳酸乳球菌菌株能刺激胰岛素分泌,进而改善小鼠的糖耐量,然而目前尚缺乏在人体中的证据。

粪便菌群移植(FMT)

FMT 是一种将病原菌或对照菌群移植到无菌小鼠中的技术,以研究粪便菌群的作用,而不受环境和微生物间相互作用的影响。但目前 FMT 作为治疗工具的证据不足,此外该技术较新,需要更多研究来探索其潜在风险,消除病原菌移植的威胁。

肠道菌群作为 2 型糖尿病的防治目标:当前人类研究证据和未来应用的可能性

总之,越来越多证据表明,肠道菌群有希望成为改善血糖控制和治疗 2 型糖尿病的靶点。未来仍需要进行大量研究,以充分阐明肠道菌群的可修饰能力及其在预防和治疗 2 型糖尿病中的潜力。

(Brunkwall L, Orho-Melander M. Diabetologia 2017,60(6):943-951)

 

【互问互答】

肠道菌群对 2 型糖尿病患者的预防和治疗策略,您觉得哪种潜力最大?

A.  个体化营养和益生菌使用

B. SCFAs 的目标结肠输送

C.  巴氏杀菌的益生菌

D.  遗传修饰细菌

E. FMT

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