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【期刊瞭望】从个案报道看胰岛素过敏患者的降糖治疗

 

个案报道:胰岛素过敏患者转为谷赖胰岛素治疗后,过敏症状消失1

 

 

一例1型糖尿病患者接受赖脯胰岛素持续皮下输注治疗后,在套管插入部位周围出现皮肤发红、肿胀及瘙痒症状,入院检查后怀疑胰岛素局部过敏。检测人胰岛素特异性抗体 IgE,测得 IgE 水平为 2.32UA/mL(正常范围 ≤0.34 UA/mL),判断为过敏等级 2。该患者对多种胰岛素制剂的皮试均表现出过敏症状,仅对谷赖胰岛素显示较弱的过敏反应。

 

相对于其他胰岛素,谷赖胰岛素制剂无锌添加,因此怀疑是由锌添加剂导致的过敏。但换用无锌的重组人胰岛素后,该患者皮试结果仍为阳性,因而排除锌导致的过敏。随后考虑到,谷赖胰岛素仅含氯化钠作为等渗剂,而其他胰岛素制剂中还含有甘油。而进一步皮试排除了甘油的影响。结合人胰岛素 IgE 特异性抗体阳性结果,诊断出该患者的过敏反应是由胰岛素本身引起的。

 

基于上述诊断结果,首先变换胰岛素泵套管插入部位,并将基础输注率维持在 0.05-0.10 U/h,但皮疹仍未得到改善。由于担心降低长期基础输注率会导致严重高血糖和/或酮症,因此将胰岛素制剂从赖脯胰岛素转换为过敏反应较温和的谷赖胰岛素,使用后在套管插入部位没有再发现发红、肿胀等过敏症状。治疗 8 周后,测得人胰岛素特异性抗体 IgE 水平从 2.32 降至 0.72UA/mL。

 

转为谷赖胰岛素治疗后,未出现过敏症状

 

胰岛素过敏常见原因分析

 

 

判断胰岛素制剂的过敏反应,是由胰岛素本身引起还是由添加剂引起至关重要。

 

胰岛素本身

 

动物胰岛素与人胰岛素的分子结构存在差异,因而导致异种免疫原性;人胰岛素与人胰岛素类似物的免疫原性基本相似,但商品制剂中高浓度胰岛素可形成多聚体形式,从而造成其三维空间构象的改变,产生抗原性。

 

制剂添加剂

 

除了胰岛素分子本身,胰岛素制剂添加剂,如鱼精蛋白、环氧树脂、锌离子、甲酚、甘油、苯酚、磷酸钠等也与胰岛素过敏有关。锌离子在维系胰岛素六聚体稳定性中起主要作用,商品化的人胰岛素与大部分速效胰岛素类似物均需添加锌离子以确保胰岛素制剂稳定。然而有报道显示个别患者存在氯化锌过敏的情况。

 

谷赖胰岛素缓解胰岛素过敏反应的原因分析

 

 

谷赖胰岛素大多以单体形式存在,抗原性更低,吸收更快

 

人胰岛素容易形成六聚体,从而延迟其从皮下组织的吸收。而谷赖胰岛素B3位天冬酰胺被赖氨酸替代后,通过诱导两个胰岛素单体间产生空间和静电排斥作用,从而改变胰岛素单体与其他低聚体间的平衡;B29 位赖氨酸被谷氨酸替代可减少胰岛素单体的二聚化,极性增加使得 A 链 N 端的甘氨酸与谷氨酸间形成桥接,限制了 B 链 C 端的灵活性,进一步稳定单体分子。

 

由于单体比二聚体和六聚体的分子量更低,所以单体比例相对较高的谷赖胰岛素可能比其他胰岛素制剂具有更低的抗原性。

 

谷赖胰岛素单体比例相对较高

 

此外,相比于其它制剂, 由于大多数谷赖胰岛素以单体形式存在,皮下注射后吸收更快,因此,可更快地从组织转移至血液,意味着谷赖胰岛素将不太容易引起局部过敏症状。

 

谷赖胰岛素的单体形式吸收更快

 

谷赖胰岛素制剂无锌添加,避免锌离子引起的过敏

 

正是由于谷赖胰岛素独特的分子结构,其单体本身即可保持稳定,并且添加了安全无毒、无刺激的稳定剂聚山梨醇酯 20 进一步确保其稳定性,因此制剂中无需添加锌离子,从而可避免添加剂引起的胰岛素过敏。

 

谷赖胰岛素独特的无锌添加

 

总之,相对于其他胰岛素制剂,谷赖胰岛素独特的单体结构以及无锌添加的制剂组成,为胰岛素过敏患者的降糖治疗带来更多选择!

 

【拓展阅读】

 

此前也有多个案例报道显示谷赖胰岛素能够缓解胰岛素过敏表现:

 

(1)1 例对速效胰岛素及速效胰岛素类似物过敏的 2 型糖尿病患者,既往先后使用门冬胰岛素与 NPH 预混制剂、赖脯胰岛素与 NPH 预混制剂、常规人胰岛素与 NPH 预混制剂、NPH 联合口服药物等治疗期间,曾经表现为皮肤瘙痒、红疹或血糖控制不佳,转为甘精胰岛素联合谷赖胰岛素治疗后,患者对新治疗方案的耐受性良好,血糖控制平稳,治疗期间无胰岛素过敏反应症状,并实现了 HbA1c 的改善2

 

(2)1 例由抗胰岛素抗体引起严重胰岛素抵抗、并发展为糖尿病酮症的 1 型糖尿病患者,在接受谷赖胰岛素治疗后,血糖控制得到改善,每日胰岛素的需求量减少,并发现由于抗胰岛素抗体的逐渐减少,125I-胰岛素结合率降低3

 

(3)1 例诊断为氯化锌过敏的2型糖尿病患者在应用谷赖胰岛素治疗 8 个月后,血糖逐渐改善,且无进一步的过敏反应4

 

(4)1 例接受赖脯胰岛素联合地特胰岛素治疗,因胰岛素抗体产生夜间低血糖的 2 型糖尿病患者,转为谷赖胰岛素治疗后,夜间低血糖消失、血糖控制改善,尽管抗体滴度没有显著变化,但经过分析患者胰岛素抗体表现出亲和力更高、结合力更低,提示谷赖胰岛素治疗后抗体特征得到改善5

 

1. Watanabe K, Kusunoki Y, Katsuno T, et al. Acta Diabetologica, 2016: 845-848;

 

2. Mollar-Puchades M A, Villanueva I L. Diabetes Research & Clinical Practice, 2009, 83(1):21-22;

 

3. Yanai H, Adachi H, Hamasaki H. Diabetes Care, 2011, 34(6):e108-e108;

 

4. Ammar I B, Ksouri H, Trabelsi N, et al. Acta Diabetologica, 2012, 49(3):239-241;

 

5. Itoh A, Saisho Y, Mitsuishi M, et al. Diabetes Research & Clinical Practice, 2011, 94(2):e53–e54.

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