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【胰岛β细胞专题】探索糖尿病核心发病机制,评估胰岛功能开启个体化医疗

 

编者按:上一期与大家分享了胰岛的发现及相关基础知识,本期我们将从发病机制角度,阐述胰岛功能障碍在糖尿病发生发展中的作用,以及如何针对β细胞功能变化制定临床决策。

l  1 型/2 型糖尿病的自然病程均与胰岛功能障碍相关

胰岛功能障碍是糖尿病发生发展的核心。1 型糖尿病患者的胰岛功能在受到免疫损伤时即开始迅速下降,在 1 年内丧失约 70%,随后进入临床糖尿病阶段,3-5 年后残存的胰岛功能小于 10%,进入脆性糖尿病阶段,此时血糖波动幅度大。2 型糖尿病的发生主要是由于肥胖、慢性炎症、高血脂、不良生活方式等诱发胰岛素抵抗,进而引起胰岛功能衰竭而致 1-2

1 型糖尿病自然病程

2 型糖尿病自然病程

因此,无论 1 型还是 2 型糖尿病的发生都离不开胰岛功能缺陷。下图中列出了 11 种引起血糖升高的不同机制/途径,发现这些途径大多涉及胰岛损伤/功能障碍这一共同特性。

血糖升高的机制/途径 8

l  胰岛功能受损先于糖尿病发生,且随糖尿病进展不断衰竭

既然胰岛功能障碍是糖尿病的核心,那么胰岛功能是什么时候开始受损的呢?国内外众多研究表明,胰岛功能受损先于糖尿病发生。芬兰一项纳入 6,414 例受试者的流行病学调查研究发现,在血糖处于正常范围时,胰岛β细胞功能已表现出随血糖升高而下降的趋势,揭示了胰岛β细胞功能在糖尿病发病中的病因学作用 3

不同糖耐量人群胰岛功能受损情况

胰岛β细胞学组的专家开展了一项研究,以胰岛素释放指数 INSR30、INSR120 以及处置指数 DI30、DI120 作为胰岛β细胞功能的评价指标,观察不同血糖水平下胰岛功能变化趋势。研究发现,在空腹血糖处于正常范围(4.6-5.1 mmol/l)内时,胰岛功能已经出现衰退的趋势。这说明胰岛β细胞衰竭在 2 型糖尿病的发生过程中起重要作用 4。 

不同血糖水平的胰岛功能变化趋势

胰岛β细胞功能在糖尿病进程中仍不断衰竭。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)发现,2 型糖尿病发病时,患者的胰岛β细胞功能已下降至正常人群的 50% 左右,随着病程延长,β细胞功能平均以每年约 5% 的速度衰竭,且在胰岛功能的衰竭过程中,伴随着血糖波动和并发症增加的风险 5

随 2 型糖尿病病程延长,胰岛功能的变化

胰岛β细胞学组随后通过研究进一步验证,β细胞胰岛素分泌功能随病程延长而逐步衰退,衰退速度与 UKPDS 研究相似,约以 5%/年的速率下降。且发病 2-4 年后β细胞功能衰退加速,病程达 15 年以上时,β细胞功能与初诊断时相比下降了 50% 左右 6

不同病程β细胞功能变化

众多研究发现,在 1 型糖尿病「蜜月期」后胰岛功能会加速衰退。与 1 型糖尿病类似,有研究提示在 2 型糖尿病的不同阶段,胰岛功能衰竭的速度不尽相同,可能存在一个平缓期和加速期。一项研究纳入 432 例新诊断 2 型糖尿病患者,发现β细胞功能衰竭分为两个阶段,在阶段 A,衰竭速度为 1.7%/年,而到了阶段 B,衰竭速度则上升为 18.2%/年 7

糖尿病进程中β细胞功能衰退速度变化

l  评估胰岛功能,精准个体化治疗方案

既然胰岛功能障碍是糖尿病发生发展的重要原因,且随着糖尿病进程仍会不断衰退,那么为了更好地治疗糖尿病,就需要根据胰岛功能的损伤情况确定相应的临床策略。但是目前临床上许多医院仍只是根据血糖水平试探性用药,胰岛素的滥用或者不合理用药,常常导致患者血糖波动较大,血糖达标率低。因此,临床上需加强胰岛功能状态的评估,确定胰岛功能损伤情况,定位糖尿病自然病程,精准个体化治疗方案。

胰岛功能在糖尿病进程中的变化

在遗传易感性的基础上,环境因素(如病毒、环境内分泌干扰物、肠道菌群失衡)作用触发胰岛素抵抗和免疫失衡/炎症反应,最终通过作用于胰岛细胞,导致胰岛损伤/胰岛功能衰竭,诱导糖尿病发生 8。因此基于胰岛功能的治疗是糖尿病治疗的核心!

基于胰岛功能评估的糖尿病治疗方案

作者:付麒、蒋和敏、杨涛

1. Eisenbarth GS. N Engl J Med 1986,314(21):1360-1368

2. Edelman SV. Rev Cardiovasc Med 2003,4 Suppl 6:S29-37

3. Stancáková A, Javorský M, Kuulasmaa T, et al. Diabetes 2009,58(5):1212-1221

4. 付麒, 王知笑, 唐伟, 杨涛, 胡勇. 代谢综合征及高危人群空腹血糖与胰岛功能的关系. 南京医科大学学报(自然科学版)2013,33(9):1237-1242 

5. UKPDS. Diabetes 1995,44(11):1249-1258 

6. 孙敏, 付麒, 刘璇, 等. 病程和体重对 2 型糖尿病胰岛功能的影响. 南京医科大学学报(自然科学版)2013,31(12):1792-1796

7. Bagust A, Beale S. J Med 2003,96(4):281–288 

8. Schwartz SS, Epstein S, Corkey BE, et al. Diabetes Care 2016,39(2):179-186 

 

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