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磺脲类药物用于2型糖尿病患者的心血管安全性探讨

磺脲类药物是临床使用时间最长和使用最 广泛的口服降糖药之一。早期第一代磺脲类药物包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲和醋磺己脲,因不良反应发生率高,临床现在已较少使用。第二代磺脲类药物包括格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲和格列波脲,仍在临床中处于重要的治疗地位。磺脲类药物临床应用时间长,降糖疗效确切,是国内外指南推荐的一线备选或二线降糖用药,但其心血管安全性一直备受争议。

1 磺脲类药物心血管安全性的临床研究结果: RCT 与观察性研究的结果差异对于磺脲类药物心血管安全性的质疑,最初来自 1970 年 UGDP 临床试验 [1] 的报道。 UGDP 是一项多中心、随机、安慰剂对照的临床研究,共纳入 823 名新诊断的 2 型糖尿病受试者,目的是比较甲苯磺丁脲、胰岛素或饮食控制治疗糖尿病的疗效。但在试验过程中发现甲苯磺丁脲受试组心源性死亡的发生率 (204 名受试者中 26 人死亡,死亡率为 12.7%) 较安慰剂对照组 (205 名受试者中 10 人死亡,死亡率为 4.9%) 明显升高 (P<0.01),因此提前结束该组试验。尽管 UGDP 在试验设计和统计学方法上存在较大纰漏,但其研究结果仍引起了巨大争议。随后 UKPDS 研究 [2] 及其后续观察性研究的结果显示,磺脲类药物强化血糖控制组的心肌梗死发生率低于传统治疗组,磺脲类对心脏事件并没有不利影响。

ADVANCE[3] 及 ADVANCE-ON[4] 研究提示,使用格列齐特为基础的强化血糖控制不会增加大血管不良事件的发生。这几项大型临床研究的结果说明磺脲类药物在降糖治疗中的心血管安全性良好,与 UGDP 的结论相悖。磺脲类药物心血管安全性的 RCT 与 RCT 的荟萃分析结论基本一致。 Selvin 等 [5] 对 40 项 RCT 进行数据分析,发现与使用安慰剂或其他降糖药相比,使用磺脲类药物的心血管死亡风险并无差异 (OR 0.92,95%CI 0.68~1.26)。 Monami 等 [6] 对 115 项 RCTs 进行了更全面的分析,将心血管事件作为主要研究终点或报告为不良反应,比较磺脲类药物与安慰剂或其他降糖药物的安全性。

结果表明,在不良心血管事件发生风险方面,磺脲类与安慰剂或其他降糖药物无明显差异 (OR 1.08, 95%CI 0.86~1.36)。尽管次要终点方面的结果显示,磺脲类组与二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4) 抑制剂组相比,全因死亡风险增加 22%(OR 1.22, 95%CI 1.01~1.49)。大多数基于 RCT 的荟萃分析认为,磺脲类药物并不显著增加不良心血管事件的风险。与 R C T 荟萃分析不同的是,一些观察性研究的荟萃分析显示磺脲类药物的心血管风险增加。Phung 等 [7] 对观察性研究进行荟萃分析发现,与对照组相比,磺脲类药物组的心血管死亡风险增加 (OR1.27, 95%CI 1.18~1.34)。 Forst 等 [8] 同样通过观察性研究荟萃分析得出相似的结论 (OR 2.72, 95%CI1.95~3.79)。但观察性研究本身容易产生偏倚,包括选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚等,因此提供的证据强度较弱。

2 不同磺脲类药物心血管安全性的差异不同磺脲类药物的心血管安全性可能存在差异。 Simpson 等 [9] 通过网络荟萃分析对不同磺脲类药物的安全性进行评价。其研究结果显示,相对于格列本脲,格列齐特 (RR 0.65, 95%CI 0.53~0.79) 和格列美脲 (RR 0.83, 95%CI 0.68~1.00) 具有更低的 2 型糖尿病患者全因死亡风险,格列吡嗪 (RR 0.98,95%CI 0.80~1.19)、甲苯磺丁脲 (RR 1.13, 95%CI0.90~1.42) 及氯磺丙脲 (RR 1.34, 95%CI 0.98~1.86) 则差异无统计学意义。心源性死亡风险的分析结果与上述结果相近。这项研究表明,在评估磺脲类药物的心血管安全性时,可能需要对不同的磺脲类药物分别考虑。而比较不同磺脲类药物心血管安全性时,同样会存在选择偏倚。药物成本、患者年龄及肾功能或低血糖风险都是影响药物选择的因素,临床医生的选择偏好也是其中一个影响因素。这些影响因素都会造成选择偏倚,从而影响结论。
 

3 磺脲类药物用于不同种族、性别人群的心血管安全性影响在不同种族的人群中,与磺脲类药物代谢相关的基因型频率存在差异 [10],因此磺脲类药物的心血管安全性在东西方人群中可能会有所不同,但目前已有的研究显示磺脲类药物在东西方人群中对心血管的影响较一致。一项加拿大的研究 [11] 指出,南亚裔和华裔糖尿病患者与加拿大的其他糖尿病人群一样,使用磺脲类药物的患者与没有使用磺脲类药物的患者相比,死亡风险和心血管事件发生风险均升高。此研究只对接受格列本脲或格列齐特治疗的患者进行了分析,而不同的磺脲类药物心血管安全性不同。我国一项研究 [12] 纳入了 204 名既往有冠状动脉病史的 2 型糖尿病患者,随机分为两组,分别接受格列吡嗪或二甲双胍治疗。随访后发现,二甲双胍治疗组的患者不良心血管事件发生风险明显低于格列吡嗪组 (HR 0.54, 95%CI 0.30~0.90)。

美国一项研究 [13] 也得出相似的结论,其收集了 253690 名糖尿病患者,对比二甲双胍和磺脲类药物的心血管安全性数据。结果显示,较接受二甲双胍治疗的患者,接受格列本脲片和格列吡嗪治疗的患者发生不良心血管事件的风险明显增加。这两项研究说明,在东西方人群中,磺脲类药物的心血管安全性均低于二甲双胍。磺脲类药物为一线备选和二线药物,因此,患者在接受磺脲类药物治疗时,可能病情更为严重,并发症更多。

此外,二甲双胍本身具有明确的心血管保护作用,故这些研究暂不能说明磺脲类药物可导致患者不良心血管风险增加。然而与二甲双胍相比,磺脲类药物对东西方人群的影响趋势较一致,现有的研究尚未能说明磺脲类药物在东西方人群中的心血管安全性不同。与男性相比,女性接受磺脲类药物治疗会有更高的低血糖风险 (OR 2.04, 95%CI 1.22~3.41),而低血糖可能会间接增加心血管事件发生的风险 [14]。有研究 [15] 比较了 DPP-4 抑制剂、磺脲类药物和吡格列酮分别与二甲双胍联合治疗的心血管结局,结果发现,与 DPP-4 抑制剂联合治疗组相比,磺脲类药物联合治疗组的心血管事件风险增加,而研究结果不存在性别差异。此项研究中的治疗方式均为联合用药,未直接比较单药治疗的心血管安全性,证据较弱。目前仍缺乏直接针对磺脲类药物在不同性别中心血管安全性的研究,暂未有确切的证据证实磺脲类药物心血管安全性存在性别差异。


 

4 磺脲类药物作用于心血管系统的可能机制 
 

磺脲类药物降低血糖的主要机制是通过阻断胰岛β细胞上的 ATP 敏感性 K+(ATP-sensitive potassiumchannel, KATP) 通道,使 K+内流减少,引起胰岛β细胞膜去极化,导致 Ca2+内流增加,进而促进胰岛素释放。KAT P 由 K ir6.2 和磺脲类受体 (s u l f o n y l u r e a s receptor, SUR) 构成, SUR 是其调节亚单位,是磺脲类药物的结合位点。 SUR 至少包括 3 种类型, SUR1存在于胰岛β细胞上, SUR 2A 和 SUR 2B 分别存在于心肌细胞和血管平滑肌细胞上。心肌缺血缺氧时,位于心肌细胞的 KATP 开放, K+外流增加,心肌细胞复极化和动作电位缩短, Ca2+内流减少,使心肌收缩力下降,心肌耗氧量减少,保护缺血或缺氧的心肌细胞免受更严重的损伤 (见表 1)。此外,血管平滑肌细胞上的 K ATP 开放可促使肌肉松弛,血管舒张,血流增加。

这两项过程均被认为参与了心肌的缺血保护机制。而磺脲类药物不仅可结合胰岛β细胞上的 SUR1,还可结合心血管系统上的 SUR 2A 和 SUR 2B,导致相应的 KATP 关闭,但需要较高的药物浓度。基础研究结果显示,格列本脲可阻断心肌细胞的线粒体 K ATP,并可拮抗二氮嗪对心肌的保护作用,但格列美脲、格列齐特和甲苯磺丁脲则无上述作用 [17]。动物研究 [18] 发现,使用磺脲类药物会增加血管阻力,减少冠状动脉血流,增加心肌梗死面积和影响心脏收缩功能,以及消除心肌的缺血预适应机制。

而有研究 [19] 表明,与安慰剂相比,格列美脲并不增加大鼠心肌梗死面积,且对心肌缺血的影响小于格列本脲和格列齐特。另外,有研究者 [20] 通过基因敲除小鼠发现, SUR1 缺失的小鼠可以减轻缺血导致的心肌损伤,表现为心肌梗死面积缩小、左心室功能保留,表明 SUR1 也能对心血管功能产生影响,而 SUR1 对磺脲类药物具有高敏感性。不同磺脲类药物的药理学性质存在巨大差异,低血糖风险、对 SUR 不同亚型的特异性和亲和力,以及对心肌缺血预适应的影响等方面。格列本脲是最容易引起低血糖反应的磺脲类药物。

一些磺脲类药物 (格列齐特和格列吡嗪) 对胰腺 SUR1 受体具有特异性,因此主要作用是刺激胰岛素分泌;而其他对胰腺非特异的磺脲类药物 (如格列本脲),可同时结合胰腺 SUR1 受体以及心肌和血管平滑肌 SUR2 受体,因此除刺激胰岛素分泌外,还可能会影响心脏和平滑肌的某些功能。尽管格列美脲和格列本脲均可激动 SUR2 受体,但在常规治疗剂量下,只有格列本脲会影响心肌缺血预适应。不同磺脲类药物是否会因药理学性质差异而导致不同的心血管结局,还尚待进一步探究。另一方面,低血糖是磺脲类药物最常见的不良反应,并且会影响心血管系统。低血糖发作引起交感反应,提高血压、心率、心肌收缩力和心输出量,使心肌耗氧量增加,可能会诱发心肌缺血,出现 Q-T 间期延长,从而增加心血管不良事件发生的风险,包括室性心律失常、心肌梗死,甚至心源性猝死。磺脲类药物对心血管的影响可能还包括一些目前不太确定的间接机制,例如磺脲类所导致的体重增加可加重胰岛素抵抗和引起血压升高,以及血浆胰岛素原/胰岛素比例升高,这两者可能也是心血管事件的危险因素。
 

5 结语 


关于磺脲类药物安全性的问题至今尚未有定论。多数 RCT 和基于 RCT 的荟萃分析显示,与安慰剂相比,磺脲类药物不会增加不良心血管事件风险;而基于观察性研究的荟萃分析结果则提示磺脲类药物可增加 2 型糖尿病患者不良心血管事件的风险。不同磺脲类药物的心血管安全性可能存在差异。希望将来会有大型临床试验可以明确磺脲类药物与心血管安全性的关系。是否使用磺脲类药物,以及使用哪种磺脲类药物,仍需考虑患者的具体情况,包括年龄、体重、低血糖风险,以及是否存在心肌缺血预适应等。

文章内容转载自药品评价杂志2017年第9期

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