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是时候关注一直被忽视的胰岛α细胞功能了!

 

会议快讯:早先在糖尿病病理生理机制探索过程中,人们常常将关注点放在分泌胰岛素的胰岛β细胞上,而忽视了分泌胰高血糖素的胰岛α细胞。但胰高血糖素在糖尿病发生发展中同样占有重要地位。近年,胰岛α细胞逐渐引起了糖尿病研究人员的关注。第53届EASD年会上,来自瑞典Lund大学糖尿病中心Lena Eliasson教授对miRNA调控α细胞功能发表了精彩演讲1

 

2017年EASD年会专题

 

S40 miRNA control of alpha cell function

 

9月15日 Dürrenmatt Hall

 

Lena Eliasson教授提到,糖尿病中胰岛细胞功能受损,除了胰岛素分泌减少或缺乏外,胰高血糖素的负反馈调节也受损,二者均会导致高血糖症或糖尿病,进而引起并发症。

 

  • 糖尿病存在胰岛α细胞功能受损

胰岛α细胞主要功能包括:①通过调节胰高血糖素分泌来直接影响血糖;②参与钙离子通道和/或KATP通道的关闭与开放;③调节胰岛素,锌或生长抑素的旁分泌;④调节蛋白参与α细胞电活动;其中胰高血糖素在正常血糖稳态和代谢异常、尤其是糖尿病中起着重要作用2。糖尿病存在胰高血糖素负反馈调节缺陷,在正常人群中,空腹时血糖下降,诱导胰高血糖素升高,刺激肝糖原分解,从而升高血糖至正常;然而,在2型糖尿病患者中,血糖升高后,胰岛的胰高血糖素分泌抑制受损,胰高血糖素仍升高并刺激肝糖原继续分解,从而使血糖升高加重高血糖;对于接受胰岛素治疗的1型糖尿病患者,血糖升高后注射胰岛素治疗后,血糖下降,此时胰高血糖素分泌受损,无法刺激肝糖原分解,使血糖进一步降低,从而导致低血糖发生。

 

胰高血糖素负反馈调节受损

 

 miRNA调控细胞识别及功能

 

细胞识别及功能被认为是由以下四种因素来调节:转录因子、表观遗传修饰、调节细胞特性的长链非编码RNA、调节细胞特性和功能的miRNA(MicroRNAs,微小核糖核酸;一种小的内源性非编码RNA分子)。

 

现已发现许多miRNA(如miR-7,miR-21,miR-29,miR-34a,miR-212 / miR-132,miR-184,miR-200和miR-375)参与介导β细胞功能障碍和/或由高血糖、氧化应激、细胞毒性因子、糖尿病前期与糖尿病引起的代偿机制。对人2型糖尿病胰岛进行的研究强调,这些miRNA家族可能在人类2型糖尿病中起重要作用3。然而,对于涉及调节胰高血糖素分泌的α细胞特异性miRNA来说,并不多见。控制的胰高血糖素分泌对维持血糖稳定是至关重要的2。因此,进一步研究α细胞功能相关的miRNA至关重要。

 

miRNA介导β细胞功能

 

 

 

现已发现α细胞和β细胞中miRNA功能总结

 

 

 胰岛α细胞特异性miRNA的新进展

 

一项在非糖尿病和2型糖尿病人群捐赠的胰岛中进行的研究显示,与miRNA-215、miRNA-23a相比,仅miRNA-596相关表达在2型糖尿病胰岛中显著降低,且在胰腺内,miRNA-596在α细胞中高度表达,较其他细胞系表达更显著,提示miRNA-596是α细胞特异性miRNA。众多研究进一步探索了α细胞特异性miRNA-596对α细胞功能的影响,结果发现,miRNA-596表达与KCNN4 表达SIK1表达和SLC1A7 表达均呈负相关。

 

KCNN4全称为Ca2+激活K+通道蛋白基因4,KCNN4可编码小电导体Ca2+刺激K+通道SK4,SK4敲除小鼠可改善葡萄糖耐量。

 

 

SLC1A7可编码钠依赖性谷氨酸转运蛋白(EAAT5,一种兴奋的氨基酸转运体,由Na+与K+协同转运驱使)。α细胞比β细胞SLC1A7具有更显著的表达。

 

SIK1是三种盐诱导激酶异构体之一,与胎儿期相比,SIK1在成年期α细胞表达较弱。已有研究证明SIK1基因敲除小鼠可增加胰岛素分泌。cAMP依赖的miRNA协同调节是通过SIK调控的CRTC1*部分介导的,在调节胰岛素分泌中起重要作用4

 

*CRTC1: cAMP调节的转录共激活因子1

 

 

综上所述,糖尿病中胰高血糖素分泌受损miRNA参与胰岛α与β细胞识别与功能形成,其中miRNA对于细胞代偿和调节来说至关重要,若代偿调节失败则会导致α细胞功能紊乱。目前关于α细胞研究比较有限,未来仍需更多研究来进一步确认α细胞特异性miRNA的作用。可能在治疗上可针对拮抗miRNA,或者将miRNA作为生物标记物等,来影响胰岛素及胰高血糖素的分泌,作为2型糖尿病诊断治疗的新方向。

 

参考文献

  • 2017 EASD S40: miRNA control of alpha cell function
  • Lee YH, Wang MY, Yu XX, et al. Diabetologia 2016,59(7):1372-1375
  •  Dalgaard LT, Eliasson L. Diabetologia 2017,88:208-219
  • Malm HA, Mollet IG, Berggreen C, et al. Mol. Cell. Endocrinol 2016,424:23-33

 

 

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