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在2型糖尿病患者中比较与降糖药相关的临床结局和不良事件:一项荟萃分析

1 研究背景 


2012 年全球约有 150 万人死于糖尿病,其中 80% 以上的糖尿病相关死亡发生于中低收入国家。此外, 2010 年约有 4700 万人因糖尿病而残疾 (失明、截肢、肾功能衰竭、心血管事件)。调整生活方式和应用降糖药治疗是预防和延缓糖尿病相关并发症的主流。已有很多种类的降糖药经批准用于治疗 2 型糖尿病,包括二甲双胍、胰岛素、磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物、二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4) 抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(sodium-glucose–linked cotransporter-2,SGLT-2) 抑制剂、胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1) 受体激动剂、格列奈类和α-糖苷 酶抑制剂。
 

美国糖尿病协会 (American Diabetes Associat,ADA) 指南建议将二甲双胍作为一线治疗药物,如单纯使用二甲双胍未能达到血糖控制目标,推荐追加第二种药物 (通常为磺脲类药物)。当使用两种降糖药血糖仍控制不佳时,建议在二甲双胍基础上追加两种药物的三联治疗。在美国, 2012 年的年度降糖药治疗支出估计为 317 亿美元,多数患者至少接受两种药物治疗。然而,尽管这些药物已广泛应用,但不同降糖策略对临床结局 (尤其是死亡率和心血管事件) 影响的比较仍不确定。不断涌现的证据显示,对于高危患者,在标准治疗基础上追加 SGLT-2 抑制剂和 GLP-1 受体激动剂可降低心血管疾病死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中的联合发生率。

然而,对糖尿病药物治疗的随机临床试验一般无足够证据明确药物治疗有预防心血管疾病死亡率的作用,因而限制了单项研究对临床实践和策略的指导能力。头对头试验和标准荟萃分析不能同时比较所有治疗方案,限制了对已有药物的长期效益和风险的比较性评价。因此,我们进行了一项系统回顾和网络荟萃分析,目的是对 2 型糖尿病降糖药物进行比较排位。
 

2 研究方法 


2.1 研究设计 使用预先设定的研究方案和频率论方法进行系统回顾和网络荟萃分析。该研究是依照对网络荟萃分析的 PRISMA 扩展声明报告的。
 

2.2 检索策略和选择标准 检索 2016 年 3 月 21 日可公开获取的、比较两种独立降糖药治疗 2 型糖尿病的随机临床试验。使用由一位经验丰富的试验检索协调员开发的对每个数据库的高敏感性检索策略,在 Cochrane 图书馆的对照试验中心注册、 MEDLINE和 EMBASE 中检索。
 

2.3 研究选择和数据提取 纳入治疗 ≥ 24 周的平行随机对照临床试验。对以下药物种类进行比较:二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类、 DPP-4 抑制剂、SGLT-2 抑制剂、 GLP-1 受体激动剂、基础胰岛素、格列奈类和α-糖苷酶抑制剂。同时基础-餐时胰岛素和餐时胰岛素方案与上述各种类药物、安慰剂或标准治疗相比较的试验也被纳入。基于是作为单药治​疗,在二甲双胍基础上的追加治疗(二联治疗)或在二甲双胍和磺脲类基础上的追加治疗(三联治疗),在独立网络内对试验进行分析。其中对于3种药物的联合治疗,选择二甲双胍加磺脲类为基线治疗。排除已无法获取或退出市场治疗药物(如苯乙双胍和曲格列他)的评估研究,排除针对儿童(≤18岁)和妊娠妇女的评估治疗研究。两位研究者(G.D.B.,S.P.)独立筛选检出文献的标题和摘要,确定可能适合的试验。讨论研究者之间存在的分歧直至达成共识,提取所有相关文献的全文,并由上述两位研究者对照入选标准审核,然后由第三位研究者(V.G.)复核决定入选的试验。
 

2.4 结局 主要终点为心血管疾病相关死亡率。独立的次要疗效终点为全因死亡率、心肌梗死、脑卒中、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)和治疗失败(有效性差或需要补充治疗)。独立的次要安全性终点为严重不良事件、低血糖和体重风险。
 

2.5 质量评价-偏倚风险 两位研究者(J.M., V.G.)使用Cochrane工具评价研究的偏倚风险。
 

2.6 统计学分析

评估报告每一种类药物的试验临床背景和特征(考虑年龄、男性比例、 HbA1c水平、体重、诊断糖尿病后病程、随访时间、发表年份),评价纳入的试验是否足够相似,从而保证网络荟萃分析方法的适用性。利用频率论网络荟萃分析在单一分析框架内比较现有治疗策略,给出比值比和绝对风险差异(riskdifference, RD)。使用网络指令和自编程Stata常规在Stata版本13(StataCorp)中进行网络荟萃分析。使用环路特异方法探讨网络内不一致的证据。同时应用随机效应双变量网络荟萃回归分析,评价基线HbA1c水平、体重、诊断糖尿病后的病程和年龄作为治疗结束时HbA1c水平、体重和低血糖估算值的效应修正因子。本研究还进行了敏感性分析,评价单独一种磺脲类药物作为单药治疗产生低血糖风险的种类内部差异,但局限于分配隐藏为低偏倚风险的单药治疗研究。统计学检验为双侧检验, P<0.05视为有统计学意义。
 

3 研究结果


截止至2016年3月21日的电子检索共检出9819篇文献,最终纳入符合标准的301项随机临床试验,包含118094例患者。其中177项试验(56598例患者)为单药治疗, 109项试验(53030例患者)是在二甲双胍基础上追加药物的二联治疗, 29项试验(10598例患者)是在二甲双胍和磺脲类治疗基础上追加药物的三联治疗。分配至研究中每种治疗的患者数为8~1562例[中位数104例成年患者(四分位间距46~190)]。单药、二联和三联治疗试验随机分配时的平均HbA1c水平分别为8.2%(SD 1.1%)、 8.2%(SD 0.6%)和8.4%(SD 0.6%)。基线时平均体重分别为81.9(SD8.9)、 83.8(SD 15.7)和84.1(SD 9.5)kg。随机分配时的中位糖尿病病程为5.7(四分位间距3.3~7.0)年。平均研究随访时间介于24周至76.8个月之间[中位数6个月(四分位间距5.5~12个月)]。近期发表的试验中评估较新药物种类(DPP-4抑制剂、 SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂)认为临床试验在研究水平年龄、性别、 HbA1c水平、体重、诊断糖尿病后病程和随访时间的基础上足够相似,适于进行网络分析。
 

3.1 治疗结局


3.1.1 药物作为单药治疗:主要终点 包含14477例成年患者的25项研究评估了各药物种类作为单药治疗与主要终点信息心血管疾病死亡率之间的相关性,包括197763例患者随访期间的67起不良事件。各药物种类作为单药治疗的心血管疾病死亡率及全因死亡率无显著差异。但结果缺乏关于基础胰岛素和GLP-1受体激动剂作为单药治疗的数据,针对心血管疾病死亡率有关的药物分类排序不准确。
 

3.1.2 药物作为单药治疗:次要终点 心肌梗死和脑卒中之间相关性的比较无确定结果。所有药物作为单药治疗与安慰剂相比均能降低 HbA1c 水平 [SMD 范围自α-糖苷酶抑制剂的-0.66(95%CI -0.88~-0.44) 至格列奈类的-1.11(95%CI -1.44~-0.77)]。与二甲双胍单药治疗相比,磺脲类 [SMD 0.18(95%CI 0.10~0.34)]、噻唑烷二酮类 [SMD 0.16(95%CI 0.00~0.31)] 和α-糖苷酶抑制剂 [SMD 0.35(95%CI 0.12~0.58)] 的 HbA1c 水平较高,而 SGLT-2 抑制剂 [SMD0.18(95%C I -0.15~0.51)]、基础胰岛素 [S M D0.13(95%C I 0.24~0.51)]、 G L P-1 受体激动剂 [SMD -0.04(95%CI -0.31~0.23)] 和格列奈类 [SMD-0.09(95%CI -0.42~0.24)] 治疗的 HbA1c 水平无显著差异,对 HbA1c 水平的治疗排位可信度有限。

与二甲双胍相比,安慰剂的治疗失败率最高 [与二甲双胍相比, OR 为 3.83(95%CI, 2.88~5.10);RD 11%(95%CI 8%~14%)], DPP-4 抑制剂 [OR1.53(95%CI 1.16~2.01)]; RD 3%(95% CI 1%~6%)] 和格列奈类 [OR 2.58(1.43~4.66)]; RD 5%(1%~9%)] 单药治疗治疗失败率较高。 SGLT-2 抑制剂单药治疗的治疗失败率最低 [与二甲双胍相比, OR 为 0.47(95% CI 0.31~0.71); RD -0.3%(95%CI -4%~3%)]。与二甲双胍相比,基础胰岛素 [OR 17.9(95%CI1.97~162); RD 10%(95%CI 0.08%~20%)] 和磺脲类药物 [OR 3.13(95%CI 2.39~4.12)] 单药治疗的低血糖发生率更高,而安慰剂 [OR 0.58(95%CI 0.40~0.83); RD -3%(95%CI -5%~-0.2%)]、噻唑烷二酮类 [OR 0.67(95%CI 0.50~0.88); RD -4%(95%CI-7%~-1%)] 和 DPP-4 抑制剂 [OR 0.69(95%CI 0.50-0.94); RD -1%(95%CI -4%~1%)] 的低血糖风险较低。与二甲双胍相比, GLP-1 受体激动剂单药治疗可降低体重 [SMD -0.28(95%CI -0.52~-0.04)],而磺脲类 [SMD 0.19 (95%CI 0.04~0.33]) 和噻唑烷二酮类 [SMD 0.24(95%CI 0.04~0.43)] 单药治疗可导致体重增加。
 

3.1.3 在二甲双胍基础上追加药物:主要终点 包含 20690 例成年患者的 26 项试验评估了二联治疗 (在二甲双胍基础上追加药物) 的不良事件的相关性,包括 286157 例患者的 45 起心血管疾病死亡事件。各药物种类联合与心血管疾病死亡率之间均无显著相关性。但研究缺乏在二甲双胍基础上追加基础胰岛素或α-糖苷酶抑制剂的数据,针对心血管疾病死亡率的药物种类排位很不准确。
 

3.1.4 在二甲双胍基础上追加药物:次要终点 除二甲双胍+DPP-4 抑制剂较二甲双胍+磺脲类的脑卒中几率降低 [OR 0.47(95%CI 0.23~0.95); RD-0.2%(95%CI -0.4%~-0.04%)] 之外,在二甲双胍基础上追加任何药物种类治疗的全因死亡率、严重不良事件、心肌梗死或脑卒中发生几率均无显著差异。当评估疗效时,尽管存在相当高的统计学异质性,但所有药物种类的二联治疗方案降低 H b A1c 水平的程度相似。除在二甲双胍基础上追加磺脲类与安慰剂的比较之外,直接和间接证据倾向于提示结果相似。与二甲双胍+磺脲类治疗相比,二甲双胍+SGLT-2 抑制剂的治疗失败率最低 [OR 0.68(95%CI 0.48~0.96; RD -3%(95%CI-6%~-0.8%)],而二甲双胍+α-糖苷酶抑制剂 [OR12.4(95%CI 1.84~83.3); RD 9%(95%CI 1%~17%)] 和二甲双胍+ DPP-4 抑制剂 [OR 1.37(95%CI1.07~1.76); RD 1%(95%CI -1%~3%)] 的治疗失败率较高。与二甲双胍+磺脲类二联治疗相比,其他种类 药物二联治疗的低血糖发生率自二甲双胍+基础胰岛素的 0.56[95%CI 0.32~0.98; RD -4%(95%CI- 1 2 % ~ 5 % ) ] 至 二 甲 双 胍 + S G L T- 2 抑 制 剂 的 0.12[95%CI 0.08~0.18; RD -22%(95%CI -27%~-18%)],其中二甲双胍+SGLT-2 抑制剂的低血糖发病率最低。

二甲双胍+磺脲类治疗的体重增加最明显,与其相比,二甲双胍+DPP-4 抑制剂 [SMD-0.58(95%CI -1.06~-0.11)]、二甲双胍+ SGLT-2 抑制剂 [SMD -0.96(95%CI -1.46~-0.47)] 和二甲双胍+ GLP-1 受体激动剂 [SMD -1.05(95%CI -1.54~-0.57)] 治疗结束时体重减轻。

3.1.5 在二甲双胍和磺脲类基础上追加药物:主要终点 5 项包含 3267 例成年患者的试验评估了三联治疗 (在二甲双胍和磺脲类基础上追加另一种药物) 的不良事件的相关性,包括 37223 例患者期间的 6 起心血管疾病死亡事件。研究未见任何药物种类与心血管死亡相关的证据,由于缺乏在二甲双胍和磺脲类基础上追加格列奈类和α-糖苷酶抑制剂的数据,针对心血管疾病死亡率的药物种类排位不准确。

3.1.6 在二甲双胍和磺脲类基础上追加药物:次要终  点究未见各药物种类作为三联治疗与全因死亡率或严重不良事件之间存在显著差异的证据。因观察结果不足,无法生成关于心肌梗死或脑卒中的证据网络。作为在二甲双胍和磺脲类基础上进行追加  的三联治疗, α-糖苷酶抑制剂降低 HbA1c 水平的效果较差,而噻唑烷二酮类或基础胰岛素可明显降低 HbA1c 水平。当作为在二甲双胍和磺脲类基础上追  加的第三种药物时, α-糖苷酶抑制剂的 HbA1c 水平高于噻唑烷二酮类 [SMD 1.42(95%CI 0.57~2.26)]、GLP-1 受体激动剂 [1.34(95%CI 0.37~2.32)] 和基础  胰岛素 [SMD 1.42(95%CI 0. 44~2.39)]。观察结果显示,二甲双胍+磺脲类+基础胰岛素的三联治疗失败率最低,而二甲双胍+磺脲类+DPP-4 抑制剂的治疗失败率较高。与噻唑烷二酮类作为三联治疗成分相比,联合基础胰岛素的治疗失败率较低 [OR0.44(95%CI 0.20~0.99); RD -5%(95%CI -20%~9%)],而二甲双胍+磺脲类+DPP-4 抑制剂的失败率较高 [OR 2.20 (95%CI 1.32~3.68); RD 21%(95%CI7%~35%)]。
 

当作为在二甲双胍和磺脲类基础上追加的药物时, G L P-1 受体激动剂的低血糖发生率最低,而噻唑烷二酮类有较高的低血糖发生率。在三联  治疗中, G L P-1 受体激动剂的低血糖发生率低于  噻唑烷二酮类 [OR 0.60(95%CI 0.39~0.94); RD-10%(95%CI -18%~2%)]。在二甲双胍和磺脲类基础上追加药物, SGLT-2 能够减轻体重,而噻唑烷二酮类和基础胰岛素有增加体重的风险,除基础胰岛素之外,所有其他药物种类体重增加的风险均低于噻唑烷二酮类 [S M D 范围自 D P P-4 抑制剂的-0.23(95%CI -0.46~-0.00) 和 GLP-1 受体激动剂的-0.23(95%CI -0.39~-0.06) 至 SGLT-2 抑制剂的 -0.33(95%CI -0.59~-0.07)]。
 

3.2 荟萃回归和敏感性分析 使用网络荟萃回归分析评价治疗方案对 HbA1c 水平、低血糖和体重的治疗效应是否受到研究水平年龄、 HbA1c 水平、体重、诊断糖尿病后病程和治疗持续时间的影响。总体上,回归分析结果为无统计学意义或与估计治疗效  应的相关性较低。无证据显示不同药物种类作为单  药治疗与小型和大型试验主要终点心血管死亡率之间存在不同的相关性。在补充分析中,所有磺脲类药物作为单药治疗的排位相似,但其低血糖的发生最  明显。当分析局限于分配隐藏偏倚风险较低的试验  时,发现不同药物种类作为单药治疗的结果无显著差  异。与二甲双胍相比, DPP-4 抑制剂的 HbA1c 水平中  度增高、治疗失败率较高、低血糖风险较小。与二甲双胍相比,磺脲类药物作为单药治疗的低血糖发生率升高。
 

4 结论 


在成年 2 型糖尿病患者中,现有的 9 个种类降糖药 (单药或联合治疗) 与心血管疾病或全因死亡率的相关性无显著差异。与其他药物种类相比,二甲双胍治疗患者的 HbA1c 水平不高于其他药物治疗的患者。当作为二甲双胍基础上的追加药物时,联合使用的 HbA1c 水平降低的程度相似。这些结果支持美国糖尿病协会的推荐,即对 2 型糖尿病患者,使用二甲双胍单药作为初始治疗,并基于患者具体情况选择追加的药物治疗。

文章内容转载自药品评价杂志2017年第14期

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