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戮力 1.5 世纪 ,今致「血糖中心论」:解密第 49 届 Claude Bernard 奖

会议快讯:自 1869 年 Paul Langerhans 首次通过显微镜发现胰岛以来,接近一个半世纪的时间里,人类对糖尿病发病机制进行了不懈探索。里斯本时间 2017 年 9 月 12 日上午,第 49 届 Claude Bernard 奖正式颁出,年度获奖人——来自瑞士洛桑大学综合基因组学中心的 Bernard Thorens 教授发表了「以血糖为中心的糖尿病发病机制:从胰岛生物学到综合生理学与精准医学(A glucose-centric view on diabetes pathogenesis: from islet biology to integrated physiology and precision medicine)」主题演讲,「奏响」2017 EASD 年会序曲。

 

2017 年 EASD 年会专题

S03 A glucose-centric view on diabetes pathogenesis: from islet biology to integrated physiology and precision medicine

9 月 12 日 Roma Hall

 

Bernard Thorens 教授在葡萄糖转运蛋白(GLUT)和葡萄糖-肠促胰素受体分子生理学等领域颇有斩获,对血糖稳态调节下不同解剖部位的葡萄糖感应机制持有独到见解,曾因其在胰岛β细胞研究中作出的杰出贡献于 2009 EASD 年会中荣膺 Albert Renold 奖。砺行八载,Thorens 教授凭借其在糖尿病发病机制研究中取得的突破性进展折桂 2017 EASD 年会最高科学成就奖——第 49 届 Claude Bernard 奖,并为与会者系统性解析了糖尿病发病机制的「血糖中心论」。想知道此届 Claude Bernard 获奖演说的精彩内容有哪些?  下面「菲菲」就为您一一揭晓!

l 2 型糖尿病(T2DM)存在多重血糖感应缺陷

人体循环中的血糖稳态的维持有赖于脑、胰腺、肠道、肝脏、骨骼肌等多器官之间的功能性相互作用,T2DM 患者则存在多重血糖感应缺陷。已有循证证据揭示 T2DM 血糖感应缺陷主要涉及胰岛素、胰高血糖素、体重控制等方面,进一步探寻血糖感应机制有望为 T2DM 病理生理研究开启新思路。

T2DM 存在多重血糖感应缺陷

分子克隆时代,科研人员在对β细胞的研究中先后发现胰高血糖素样肽-1(GLP-1)& 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、GLUT2 在葡萄糖感应中占有重要地位。接下来,Thorens 教授针对这两方面的发现进行了阐述。

l  葡萄糖-肠促胰素调控基因——胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的新进展

研究表明 GLP-1 和 GIP 对β细胞生理学的调节作用包括:(1)急性效应:促胰岛素作用:口服葡萄糖吸收后胰岛素分泌增加;(2)摄食效应:①增强β细胞分泌能力(葡萄糖处理能力);②刺激β细胞增殖;③对抗细胞因子及糖脂毒性诱导的细胞凋亡。基于小鼠模型进行的实验分析发现,敲除 GLP-1 受体和 GIP 受体后小鼠出现β细胞功能缺陷,表现为胰岛素分泌受损、细胞因子诱导凋亡的易感性增加等。随着葡萄糖-肠促胰素调控基因——IGF-1 的发现,有研究进一步证实 GLP-1 可通过诱导 IGF1 受体表达和 AKt 磷酸化来调控葡萄糖处理能力、β细胞增殖和凋亡,而 IGF-1 受体信号激活有赖于 IGF-2 的分泌,且 IGF-2/IGF-1 受体自分泌环受葡萄糖-肠促胰素和营养物质调控,在β细胞适应营养物质和代谢应激中起着重要作用。这些发现为预防糖尿病发病机制之一——β细胞凋亡的研究提供了新线索。

l GLUT2 相关的血糖感应神经元形成血糖和能量调节网络

  肝门静脉葡萄糖感应:神经系统中 GLUT2 基因对血糖稳态调节具有重要意义

肝门静脉对葡萄糖信号感应依赖于 GLUT。针对神经系统中 GLUT2 基因敲除(NG2KO)小鼠进行的研究表明,NG2KO 小鼠出现葡萄糖调节相关的交感神经和副交感神经活性丧失、新生小鼠β细胞增殖下降以至成年后β细胞质量减少、因丧失肝门静脉葡萄糖感应而导致的 1 相胰岛素分泌缺失、葡萄糖刺激的胰岛素分泌逐渐下降,从而导致葡萄糖不耐受。

 大脑自主神经系统:低血糖条件下 GLUT2 神经元激活可增加迷走神经活性与胰高血糖素分泌

胰岛的自主神经支配主要是由脑干迷走神经复合体(DVC,包括大脑最后区 [AP]、孤束核 [NTS]、迷走神经背核 [DMNX] 及其他)通过副交感神经传输信号给胰岛β细胞,并通过交感神经传输信号给胰岛α细胞。

Thorens 教授发现,GLUT2 神经元可感应细胞外血糖水平,将细胞外葡萄糖水平从 5 mmol/L 转换为 0.5 mmol/L,GLUT2 神经元的静息膜电位与输入电阻呈可逆性增加。由此可知,大脑 NTS 中的 GLUT2 神经元可被低血糖激活。随后,Thorens 教授采用了光遗传学方法进一步验证 GLUT2 神经元在影响迷走神经输出并促进低血糖反调节中的作用,结果发现,在光刺激下,Rosa26ChR2-YFP+GLUT2-Cre 小鼠*的迷走神经活性与胰高血糖素分泌均显著增加。该结果对于确定低血糖相关自主神经功能衰竭的原因,帮助糖尿病低血糖管理有重要意义。

*Rosa26ChR2-YFP 小鼠可表达光敏感通道蛋白 2(ChR2),将其与 GLUT2-Cre 小鼠杂交,得到的 Rosa26ChR2-YFP+GLUT2-Cre 小鼠可在 GLUT2 神经元中表达 ChR2。

脉冲蓝光刺激(虚线蓝线)下迷走神经活性

基线和光刺激结束时胰高血糖素水平

大脑奖励系统:GLUT2 神经元可调节中脑缘的多巴胺奖励系统,影响摄食行为

丘脑室旁核(PVT)中的 GLUT2 神经元可调控中脑缘多巴胺奖励系统,影响摄食行为与活动。为明确这一机制,Thorens 教授分别对 NG2KO 小鼠和同窝出生对照小鼠进行戳鼻孔行为和甜食喂养奖励(10% 蔗糖溶液)训练,结果发现,NG2KO 小鼠获得的蔗糖奖励与戳鼻孔行为较对照组更显著。

相反,在低血糖环境下, PVT 中的 GLUT2 神经元被激活,并激活伏隔核(NAc)中的中等多棘神经元。在空腹或低血糖状态下,发现激活这些神经元可促进葡萄糖相关食物的摄取行为。

PVT Glut2 神经元在不同葡萄糖浓度下的活性

此外,GLUT2 神经元的激活不受人工增甜剂与果糖的抑制。但在过度饮食/有强烈糖摄入渴望或有神经性厌食症/食欲下降的情况下 GLUT2 神经元的作用仍有待明确。

针对以上所述,Thorens 教授对 GLUT2 神经元参与的肝门静脉感应、大脑自主神经、大脑奖励系统形成的血糖和能量调节稳态网络进行总结,如图所示:

最后,Thorens 教授提到可将生理学、基因学与多组学整合数据用于疾病分层管理与精准医疗的创新尝试,并与我们分享了他主持的「糖尿病前期及 2 型糖尿病的风险与进展评估研究」情况,有望为未来的糖尿病疾病管理提供新见解。

参考文献

2017 EASD S03 - A glucose-centric view on diabetes pathogenesis: from islet biology to integrated physiology and precision medicine

 

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