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一箭双雕,格列美脲或可降低糖尿病患者罹患阿尔茨海默病的风险

本期作者  


第二军医大学肥胖与糖尿病专病诊疗中心   邹大进 教授

主任医师,教授,博士生导师,第二军医大学肥胖与糖尿病专病诊疗中心负责人;中华医学会糖尿病学会副主任委员;上海市医学会糖尿病学会主任委员;中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长;中国医师学会肥胖防治委员会主任委员;上海市医师协会内分泌代谢医师分会副会长;《中华糖尿病杂志》副主编;《上海医学》副主编;擅长肥胖型糖尿病、难治性糖尿病、儿童糖尿病、胰岛素泵治疗、减肥治疗、多囊卵巢综合征、痤疮及内容内分泌疾病的治疗。5次获得军队科技进步二、三等奖及军队医疗成果二、三等奖。获得国家自然科学基金2项,国家十五、十一五基金,上海市科委基金各1项。主编专著《实用肥胖病学》、《甲亢》、《糖尿病》、《你能战胜糖尿病》、《战胜甲状腺疾病的锦囊妙计》等。

 

阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆中最常见的类型,临床上主要表现为学习记忆及认知功能障碍。一项来自于日本的纵向研究显示,与非糖尿病患者相比,糖尿病患者罹患AD的风险增加2倍,而AD患者中,约有1/5合并糖尿病或处于糖尿病前期1。一些临床和病理学研究也提示T2DM与AD之间可能存在关联。脑神经细胞不可再生已是既定事实,若想降低糖尿病患者患AD的风险,寻找到可以减少脑细胞死亡的方法就显得尤为重要。

T2DM与AD的关联

近年来,糖尿病与AD之间的关联已逐渐成为国内外临床医生关注的热点。有研究表明T2DM是发生AD的重要危险因素,因为高血糖和胰岛功能异常可能会对患者记忆力、神经突触的可塑性和学习能力造成影响,进而导致AD。此外,T2DM与AD有一些共同的危险因素,包括氧化应激、代谢异常、胆固醇升高、心血管疾病、退行性变、β-淀粉样蛋白沉积和τ蛋白磷酸化等2。既然T2DM与AD之间相关性如此之大,我们不禁大胆设想:是否存在一种降糖药物能够一箭双雕,不仅能有效控制血糖,还能降低罹患AD的风险?事实上答案是肯定的。已有许多研究证实,格列美脲能通过多种机制来阻断或延缓神经退行性变进程,降低T2DM患者罹患AD的风险。

 

格列美脲:多途径降低糖尿病患者罹患AD风险

1.减少β-淀粉样蛋白诱导的神经元突触损伤3

β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积是AD患者最重要的病理特征之一。研究显示,格列美脲可保护神经元免受Aβ诱导的突触损伤,且这种保护作用是多方面的。首先,朊蛋白(PrPC)作为膜锚定蛋白,能够起到信号分子受体的作用,通过与细胞外的Aβ寡聚体结合而激活细胞内信号通路,最终产生神经毒性。有研究证实,格列美脲不仅可减少突触体内PrPC浓度(图1),而且能逆转Aβ所致突触内胆固醇浓度显著增加的现象(图2),从而对大脑起到保护作用。再者,与格列吡嗪的对照研究显示,格列美脲可对抗Aβ诱导的突触小泡蛋白或半胱氨酸字符串蛋白(CSP)损失,且该保护作用呈剂量依赖性。

图1 格列美脲降低突触内PrPC浓度

 

图2 格列美脲降低突触内胆固醇浓度(*p<0.05)

 

2.减少巨噬细胞CD14表达和细胞因子的释放,发挥抗炎作用4

Aβ的沉积可刺激小胶质细胞的活化,活化的小胶质细胞可释放多种细胞因子,而细胞因子诱导的炎症反应可加速神经退行性变的过程。有研究证实,格列美脲可促进RAW264细胞和小胶质细胞内释放CD14(图3),使得RAW264细胞和小胶质细胞分泌的TNF、IL-1、IL-6等炎症因子水平降低(图4),并抑制LPS、Aβ42、αSN和PrP82-146诱导的小胶质细胞活化,使转运至膜筏的TLR-4减少。这表明,格列美脲可通过发挥抗炎作用,阻断或延缓神经退变进程。

图3 格列美脲促进RAW264细胞释放CD14

图4 格列美脲抑制Aβ诱导的RAW264细胞分泌炎症因子

 

3.抑制乙酰胆碱酯酶活性,发挥抗AD作用2

乙酰胆碱酯酶(AChE)的主要功能为分解乙酰胆碱和终止胆碱能突触部位的神经冲动传导,还可增强老年人群大脑中β-淀粉样蛋白斑块的沉积。相关研究表明,使用AChE抑制剂可缓解AD的一些行为和认知症状。Rizvi等人研究证实,格列美脲具有显著的AChE抑制活性,且呈剂量依赖性,从而发挥抗AD作用(图5)。

图5 不同浓度的格列美脲对乙酰胆碱酯酶均有显著的抑制活性

 

作者见解  

格列美脲不仅能有效降糖,还可通过减少β-淀粉样蛋白诱导的神经元突触损伤、抗炎、抑制乙酰胆碱酯酶活性等多种途径,来阻断或延缓神经退行性变进程、治疗或减缓认知功能下降,这可能为降低糖尿病患者罹患AD风险提供了一种新的临床治疗思路。

参考文献

1. Ohara T,et al. Glucose tolerance status and risk of dementia in the community: the Hisayama study.  Neurology. 2011 Sep 20;77(12):1126-34.

2. Rizvi S M D, Shaikh S, Naaz D, et al. Kinetics and Molecular Docking Study of an Anti-diabetic Drug Glimepiride, as Acetylcholinesterase Inhibitor: Implication for Alzheimer’s Disease-Diabetes Dual Therapy[J]. Neurochemical Research, 2016, 41(6):1475-1482.

3. Osborne C, West E, Nolan W,et al. Glimepiride protects neurons against amyloid-β-induced synapse damage[J]. Neuropharmacology, 2016, 101:225-236.

4. Ingham V, Williams A, Bate C. Glimepiride reduces CD14 expression and cytokine secretion from macrophages[J]. Journal of Neuroinflammation, 2014, 11(1):1-14.

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发表于 2018-05-26
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发表于 2018-05-25
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发表于 2018-05-25
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发表于 2018-02-08
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非常好
发表于 2018-02-07
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发表于 2018-02-01
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好文章
发表于 2018-02-01
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