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格列美脲:攻守兼备的二联佳选

本期作者  

 

 

 

 

    秦皇岛市中医医院   郑新颖  

 

    秦皇岛市中医医院内分泌一科 副主任中医师

    擅长领域:糖尿病及其慢性并发症、甲状腺疾病的中西医结合诊疗
    学术成就简介:世界中医药联合会内分泌专业委员会理事、河北省第四批名老中医学术经验继承人、河北省三三三人才项目第三批次人才

 

 

 

 

 

病例特点  

 

 

1. 患者,男,62 岁,司机,因「渴饮,乏力反复发作 6 年,加重 1 月」就诊。

 

2. 现病史:患者 2009 年秋无诱因出现渴饮,乏力,每日饮水量在 2500 ml 以上,就诊于「海港医院」检查发现空腹血糖(FPG)9.7 mmol/L,确诊「2 型糖尿病」开始口服「阿卡波糖,50 mg/次,每日 3 次治疗。用药之初,血糖逐步得到控制,渴饮症状缓解。至 2014 年因饮食控制不当,血糖控制不理想,自行将阿卡波糖加量至 100 mg/次,每日3次,调整后未系统监测血糖,渴饮,乏力症状时重时轻,于 2015 年 11 月体检发现空腹血糖 10.51 mmol/L,来诊。

 

3. 既往史:高血压病史 10 年,最高血压 160/100 mmHg,平素口服贝那普利 10 mg/次,每日一次,血压控制在 120-140/80-85 mmHg。

 

4. 婚育史无特殊。个人史:不饮酒,吸烟史 30 年,每日 10-20 支。

 

5. 家族史:高血压、糖尿病家族史,家族中其母亲和胞姐系糖尿病患者,父亲系高血压病患者,2012 年其父因「脑出血」去世。

 

6. 体格检查:体重 82 kg,身高 176 cm,BMI 26.74 kg/m2,血压 130/80 mmHg,发育正常,营养良好,正常面容,表情自如,自动体位,神志清楚,精神状态良好,心肺查体无阳性发现,心率 72 次/分,腹软,腹部无明显包块,无明显压痛、反跳痛及肌紧张。四肢无水肿,肌力、肌张力正常,神经系统检查无阳性体征。

 

7. 辅助检查:静脉血糖、胰岛素及 C 肽释放试验、血脂、肝肾功能、尿微量白蛋白(表 1)。腹部超声示脂肪肝、肝囊肿、胆囊壁毛糙,颈动脉彩超示左颈总动脉膨大处硬化斑块形成,下肢超声示右侧股总动脉及双侧足动脉轻度硬化。心脏彩超:二、三尖瓣少量反流。胸片、心电图、肌电图、眼底未见异常。

 

 

 

表 1 主要辅助检查结果

 

 

8. 主要诊断

 

(1) 2 型糖尿病

 

(2) 高血压病 2 级 极高危

 

(3) 高甘油三酯血症

 

(4) 脂肪肝(中度)

 

(5) 颈动脉粥样硬化症

 

(6) 双下肢动脉粥样硬化症

 

 

 

治疗经过  

 

 

1. 初始降糖方案:阿卡波糖 100 mg/次,3 次/日,餐时嚼服;加用格列美脲 1 mg/次,1 次/日,早餐前服用。

 

2. 治疗 2 周后继续调整降糖方案:格列美脲调整为 2 mg/次,1 次/日,早餐前服用。

 

3. 治疗 1 月后继续调整降糖方案:格列美脲调整为 3 mg/次,1 次/日,早餐前服用。阿卡波糖调整为 50 mg/次,3 次/日。调整后随访情况见表 2。

 

 

图 2 治疗后随访监测表

 

 

病例讨论  

 

 

患者血糖控制目标的确定

 

根据 2017 版《中国 2 型糖尿病防治指南》建议,对大多数非妊娠成年 2 型糖尿病患者而言,合理的 HbA1c 控制目标为<7%。更严格的 HbA1c 控制目标(如<6.5%或尽可能接近正常)适合于病程较短、预期寿命较长、无并发症、未合并心血管疾病的 2 型糖尿病患者。相对宽松的 HbA1c 目标(如<8.0%)可能更适合于有严重低血糖史、预期寿命较短、有显著的微血管或大血管并发症,或有严重合并症、糖尿病病程很长,尽管进行了糖尿病自我管理教育、适当的血糖监测、接受有效剂量的多种降糖药物包括胰岛素治疗,仍很难达到常规治疗目标的患者 1

 

本例患者糖尿病病程较短,但伴高血压病、动脉粥样硬化症,治疗后血压控制达标,无其它重大基础疾病,综合考量后,患者 HbA1c 控制目标为<7%,FPG<6.5 mmol/L,餐后血糖<10.0 mmol/L。

 

 

二联治疗,因人制宜用磺脲

 

2018 年美国临床内分泌医师协会 (AACE) 联合美国内分泌学会 (ACE) 发布的 2 型糖尿病综合管理共识指出,HbA1c>7.5% 应该考虑联合治疗 2。2017 版《中国 2 型糖尿病防治指南》也建议,单药治疗 HbA1c>7.0%,进行二联治疗。患者经阿卡波糖治疗后,血糖仍未达到上述目标,需进行二联治疗 1。可供选择的联合药物包括口服类和注射类,其中注射类为胰岛素和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂 1,考虑患者职业(司机)、体重(超重)及治疗成本,暂不考虑联用注射类,仅在口服降糖药(OADs)中选择。患者因胃肠道反应不耐受二甲双胍,所以可选的 OADs 有磺脲类(SU)、格列奈类(glinides)、噻唑烷二酮类(TZDs)、二肽基肽酶-4 抑制剂(DPP-4i)和钠葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂(SGLT2i)。

 

接下来根据患者自身特点,选择合适的 OADs:

 

  • 患者空腹及餐后血糖升高明显,所选药物应有较强的降低空腹和餐后高血糖的效力,glinides 和 DPP-4i 中度降低餐后血糖,仅轻度降低空腹血糖,SGLT2i 中度降低空腹血糖,仅轻度降低餐后血糖,均不考虑选用 3
  •  
  • 患者超重,TZDs 和 glinides 增加体重,不考虑选用 3
  •  
  • 患者胰岛素及 C 肽释放试验提示第一及第二时相胰岛素分泌受损,可考虑能恢复其分泌功能、对空腹及餐后血糖均有中度降低作用的 SU3;但必须选择低血糖风险低、对体重影响小、兼有改善胰岛素抵抗作用的 SU。

 

 

 

总结  

 

 

优选格列美脲,直击核心亦安全

 

胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是 2 型糖尿病发病的经典核心机制。在众多 SU 中,格列美脲具有内外双重作用降糖机制,直击发病核心。在胰腺内,它通过阻断 KATP 诱导胰岛素释放,也可与β细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的 65kDa 蛋白相结合,不通过关闭 KATP 而直接加强 Ca2+依赖的胰岛素分泌 4,5。格列美脲显著改善第一时相和第二时相的胰岛素分泌 6(传统磺脲不增加第一时相胰岛素分泌 7),兼顾强效降低空腹、餐后高血糖及 HbA1c8。一项随机对照研究,纳入 40 例早期 T2DM 患者,随机接受艾塞那肽 5 μg bid(n = 14)或西格列汀 100 mg qd(n = 12)或格列美脲 0.5-4 mg qd(n = 14)治疗,6 个月后评估三者对β细胞分泌功能的影响。结果显示格列美脲治疗 6 个月,显著改善患者β细胞分泌功能,艾塞那肽和西格列汀组β细胞功能均无显著变化 9

 

一项多中心、开放性、非对照性临床研究,共纳入 129 例单纯饮食或用二甲双胍和/或阿卡波糖治疗控制不佳 (7.8 mmol/L ≤ FBG ≤ 13.5 mmol/L) 的 2 型糖尿病患者加用格列美脲 (格列美脲)1 mg 起始,最大剂量 4 mg,目标血糖为 3.4 mmol/L<FBG ≤ 7.0 mmol/L,8 周剂量调整期及 8 周治疗维持期后,评估有效性与安全性,单纯阿卡波糖治疗控制不佳的患者加用格列美脲治疗较治疗前显著改善 FBG、2 hPPG 和 HbA1c 控制(P<0.001)10

 

另一方面,格列美脲促泌作用属于生理性促泌,即在相同剂量下,格列美脲促泌作用随着葡萄糖浓度的升高而增加,在低葡萄糖浓度下,增加格列美脲的剂量,促泌作用却没有显著的增加 11,12,而且,与β细胞 65kDa 蛋白快速结合,迅速解离 13,14,体外试验证明,格列美脲与受体的结合速度比格列本脲快 2.5-3 倍,解离速度比格列本脲快 8-9 倍 15。上述机制在一项随机双盲、平行对照、多中心研究中得到验证。研究纳入 577 例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者随机接受格列美脲或格列本脲治疗 1 年,显示与传统磺脲类相比,格列美脲治疗低血糖风险更低 16,因而亦安全。

 

在胰腺外,格列美脲还具有改善胰岛素抵抗作用。有研究对一组胰岛素抵抗模型 KK-Ay 小鼠 (遗传性糖尿病、高血糖、高胰岛素血症小鼠) 分别给予不同磺脲类药物:格列美脲、格列本脲、格列齐特。治疗 8 周后,仅格列美脲显著降低小鼠血糖和胰岛素水平,这是由于格列美脲改善了胰岛素抵抗,而其他 SU 无此作用 17。一项纳入 172 例传统磺脲治疗不佳的 2 型糖尿病患者的随机对照研究表明,使用格列美脲能显著改善肥胖/胰岛素抵抗患者的 HOMA-IR,传统磺脲治疗者 HOMA-IR 无显著改善 18

 

格列美脲对体重影响也较小。奥地利一项对 284 例格列美脲治疗的 2 型糖尿病患者进行 1.5 年随访的研究表明,格列美脲对体重影响较小,BMI>25 kg/m2 患者的甚至体重降低 19。目前也尚无数据表明,当降糖药物降低 HbA1c 的效果相当时,与不改变体重或降低体重的药物相比,使用导致体重增加的降糖药物(如胰岛素、磺脲类)与临床结局不佳有关 20。另有观察性研究表明,格列美脲较传统磺脲可延缓颈动脉粥样硬化进展 21,也是本例患者选择格列美脲的原因之一。

 

作为新一代长效磺脲,格列美脲仅需每日 1 次口服,患者依从性较高,疗效确切,安全性好,是本例患者优选的二联治疗药物。

 

 

 

 

参考文献

 

 

1. 贾伟平,陆菊明,纪立农,等. 中国 2 型糖尿病防治指南(2017 版). 中华糖尿病杂志,2018,10(1):4-67.

 

2.Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI,et al.CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM – 2018 EXECUTIVE SUMMARY.Endocr Pract,2018,24(1):91-120. 

 

3.Alan J. Garber,et al. AACE/ACE COMPREHENSIVE DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM.Endocrine Practice.2015,21( 4):438-47.

 

4.Kramer W,Müller G,Girbig F,et al.The molecular interaction of sulfonylureas with beta-cell ATP-sensitive K(+)-channels.Diabetes Res Clin Pract,1995,28 Suppl:S67-80.

 

5.Müller G.The molecular mechanism of the insulin-mimetic/sensitizing activity of the antidiabetic sulfonylurea drug Amaryl.Mol Med,2000,6(11):907-33.

 

6.Korytkowski M, Thomas A, Reid L, Tedesco MB,et al.Glimepiride improves both first and second phases of insulin secretion in type 2 diabetes.Diabetes Care,2002,25(9):1607-11.

 

7.Ligtenberg JJ,Venker CE,Sluiter WJ,et al.Effect of glibenclamide on insulin release at moderate and high blood glucose levels in normal man.Eur J Clin Invest,1997,27(8):685-9.

 

8. 郭晓蕙, 吕肖锋, 韩萍, 等. 格列美脲起始治疗对新诊断 2 型糖尿病患者的有效性和安全性: GREAT 研究亚组分析, 中华内分泌代谢杂志, 2012, 28(12): 979-983.

 

9.Gudipaty L,Rosenfeld NK,Fuller CS,et al.Effect of exenatide, sitagliptin, or glimepiride on β-cell secretory capacity in early type 2 diabetes.Diabetes Care,2014,37(9):2451-8.

 

10. 张俊清,郭晓蕙,洪旭,等. 格列美脲治疗 2 型糖尿病安全性和有效性的多中心临床研究. 中国临床药理学杂志 , 2003,19 (6) :409-412.

 

11.Del Guerra S, Parentini C, Bracci C,et al.Insulin release form isolated, human islets after acute or prolonged exposure to glimepiride.Acta Diabetol,2000,37(3):139-41.

 

12.Korytkowski M, Thomas A, Reid L, Tedesco MB,et al.Glimepiride improves both first and second phases of insulin secretion in type 2 diabetes.Diabetes Care,2002,25(9):1607-11.

 

13. 邓尚平. 磺脲类药物治疗 2 型糖尿病的几个问题. 中国糖尿病杂志,2005,13(3):236-238.

 

14.Kramer W, Müller G, Girbig F, et al.The molecular interaction of sulfonylureas with beta-cell ATP-sensitive K(+)-channels.Diabetes Res Clin Pract,1995,28 Suppl:S67-80.

 

15.Müller G,Hartz D, Pünter J,et al.Differential interaction of glimepiride and glibenclamide with the beta-cell sulfonylurea receptor. I. Binding characteristics.Biochim Biophys Acta,1994,1191(2):267-77.

 

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18.Inukai K,Watanabe M,Nakashima Y,et al.Efficacy of glimepiride in Japanese type 2 diabetic subjects.Diabetes Res Clin Pract,2005,68(3):250-7.

 

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很实用
发表于 2018-06-28
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发表于 2018-05-03
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文章很好
发表于 2018-04-09
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发表于 2018-03-20
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还行
发表于 2018-03-16
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很不错的分享
发表于 2018-03-16
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好漂亮~
发表于 2018-03-15
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