SU前沿速递

双管齐下稳体重:评述格列美脲对体重影响

本期作者   

 

 

 

解放军总医院    杨国庆 教授

 

副主任医师,副教授,硕士研究生导师,中华医学会糖尿病学会青年委员会委员,中华医学会糖尿病学会神经病变学组委员,中华医学会内分泌学会糖尿病学组委员,中华医学会内分泌学会垂体学组委员。

 
 
 
 
 

我国糖尿病流行病学调查显示,肥胖和超重人群糖尿病患病率显著增加,其中肥胖人群糖尿病患病率升高了 2 倍 1。因此糖尿病合并肥胖或超重患者十分常见。同时,肥胖或超重会增加胰岛素抵抗以及心血管风险 2。在 2018 年美国糖尿病学会(ADA)制定的《糖尿病医学诊疗标准》中,强调应以患者为中心决定降糖药物的选择,而降糖药物对患者体重的影响就是重要考量因素之一 3

 

 

作为新一代磺脲类口服降糖药(SU),格列美脲已经在临床上广泛应用。那么,格列美脲对体重究竟有怎样的影响,造成这种影响的机制又是什么?和其它 SU 相比,格列美脲在体重控制方面有没有优势呢?接下来,我们一起深入探讨下​。

 

 

稳体重,格列美脲更胜一筹

 

UKPDS 研究发现,使用格列本脲的 2 型糖尿病(T2DM)患者平均体重增加了约 1.7 kg,使用甲苯磺丁脲的患者体重增加了约 2.6 kg4。另一项纳入 27 项随机对照试验(RCT)的荟萃分析表明,与其它非胰岛素降糖药相比,在相同降糖疗效下,SU 使 T2DM 患者体重增加 2.06 kg(95% CrI  1.15-2.96 kg)5。但是,SU 治疗是否会引起 T2DM 患者体重增加,仍值得进一步探讨。

 
 

SU 引起的体重增加主要发生在治疗初期,但该作用并不会持续。UKPDS 研究告诉我们,SU 仅仅在起始治疗后 3 年内有增加体重的作用 4。尽管如此,我们更应该审慎选择能够避免体重增加的 SU。

 

 

一项观察性队列研究共纳入 22045 例 T2DM 患者,接受格列美脲单药或联合治疗 8 周。结果显示,所有患者体重平均下降 1.4 kg,其中肥胖患者(26.1%)体重下降更显著,平均下降 2.2 kg6。LEAD-2 研究比较了利拉鲁肽、格列美脲、安慰剂分别联合二甲双胍治疗 2 型糖尿病的有效性和安全性。研究表明,格列美脲组患者的内脏脂肪减少达 4.8%(图 1),且并不明显增加患者腰围 7

 

 

 

图 1   格列美脲可显著减少 T2DM 患者的内脏脂肪

 

 

此外,一项在亚洲 T2DM 人群中进行利拉鲁肽+二甲双胍或格列美脲+二甲双胍的联合治疗的比较研究发现,接受格列美脲治疗后患者体重增加并不明显(平均增加约 0.08 kg,图 2)8

 
 
图 2   格列美脲治疗组患者体重增加不显著
 
 
 
另一项随机、开放性临床试验也得到类似结论,该研究共纳入 90 例二甲双胍单药治疗后血糖控制仍未达标的 T2DM 患者,随机接受常规剂量的维格列汀+二甲双胍或格列美脲+二甲双胍联合治疗 12 周,评估其有效性和安全性。结果显示,与基线比较,两组患者体重和身体质量指数(BMI)变化均无统计学意义,两组间体重和 BMI 亦无显著性差异 9。再者,对于艾塞那肽联合二甲双胍治疗失败者,分别加用格列美脲或噻唑烷二酮类(TZD)治疗。结果表明,在治疗 130 周时,加用格列美脲组 BMI 下降更明显(p=0.008,图 3)10
 
 
 
 
图 3   加用格列美脲治疗组 BMI 下降明显
 
 
 

以上说明,无论是单药抑或联合治疗,格列美脲均能保持体重稳定,使其不会显著增加。

 

 

格列美脲稳定体重秘诀:双管齐下

 

理论上,SU 可促进胰岛素分泌,使内源性胰岛素水平增加,而胰岛素能通过多种途径促进脂肪和肌肉组织中脂肪的生成,导致体重增加。而且,糖尿病患者血糖得到控制后,其能量损失明显改善,也会引起体重增加。另外,低血糖的发生会引起患者热量摄取增加以及防御性进食,这也是患者体重增加的原因之一 11,12

 

 

而格列美脲不显著增加体重的机制可以从两个方面阐述,即中枢外机制和中枢机制。从中枢外机制看,格列美脲具有胰岛素增敏作用,能提高胰岛素利用,抑制肝糖输出,节省内源性胰岛素分泌 13-17,促脂肪合成作用弱;另一方面,它能生理性促进胰岛素分泌,低血糖发生率低 18,减少了防御性进食。

 

 

格列美脲会影响瘦素对下丘脑神经元调节神经肽 Y(NPY)的合成和释放的调节作用,则是其不显著增加体重可能的中枢机制之一。NPY 属胰多肽家族, 广泛分布于中枢神经系统及外周器官,能调节能量代谢,其中枢神经效应是刺激摄食,外周效应是增加肝脏和白色脂肪相关酶类的活性,使体脂增加,产生肥胖 19。生理状态下,瘦素与受体结合后维持下丘脑葡萄糖反应性神经元 KATP 通道的开放,降低细胞膜电位,使神经元处于去极化状态,神经元发放速率变慢,抑制 NPY 的合成和释放 20

 

 

一旦 SU 与下丘脑葡萄糖反应性神经元表达的 SUR1 受体结合后,KATP 通道被关闭,拮抗了瘦素在下丘脑神经元的作用,导致细胞膜电位上升,神经元发放速率加快,NPY 的合成释放增加 21,22。然而,与传统磺脲类药物相比,格列美脲与下丘脑神经元 SUR1 结合力弱,解离迅速,对其 KATP 的关闭效率低 22,下丘脑 NPY 合成和释放的增加不明显,因此不显著增加体重。

 

 

作者见解  

 

 

综上所述,格列美脲具有独特的促泌增敏作用机制,能通过中枢及中枢外机制来稳定 T2DM 患者体重,可谓「双管齐下」,在 SU 类降糖药中显著的体重控制优势,并已在一些临床研究中得到验证,未来仍需更多大型临床试验来进一步进行深入探索和研究。

 

 

 

 

参考文献

 

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