SU前沿速递

格列美脲:控糖莫忘「安心」

本文作者
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王广 主任医师、博士、博士生导师
主任医师、博士、博士生导师 
 
首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科主任;
 
兼北京怀柔医院副院长
第七届「全国优秀科技工作者」
北京市高层次创新人才计划「领军人才」
北京市百千万人才工程「市级人选」
中国医师协会内分泌代谢分会委员
北京医学会糖尿病学分会常委
中华医学会糖尿病分会肥胖学组委员
2016 年获「北京医学科技奖」(第一完成人)
主持国家自然科学基金 5 项、
 
国家「重大疾病基础研究 973」项目等
第一或通讯作者发表 SCI 论文 35 篇,累计影响因子 120,被 SCI 引用 400 余次。

动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是 2 型糖尿病患者最主要的并发症,也是其致死的主要原因 1。降糖药物本身是否会对 ASCVD 产生影响,愈来愈受到关注。2008 年美国 FDA 颁布相关指南,要求所有新药必须进行心血管结局的临床试验 2

历经近半个世纪的发展,磺脲类(SU)药物的临床应用经验和试验研究都得到了不断丰富。SU 不仅作用于胰岛β细胞,心肌细胞、血管平滑肌细胞也有某些 SU 的作用位点。虽然 SU 会「走心」,但 UKPDS 和 ADVANCE 临床研究结果均证实了氯磺丙脲、格列齐特等 SU 在降糖治疗中的心血管安全性 3,4。新一代磺脲类格列美脲属于长效制剂,降糖效力高,低血糖风险小 5,6,7,在同类药物中优势明显。那么,格列美脲「走心」是否也安全?

安全「走心」第一招:对 KATP 选择性高

SU 主要作用于胰岛β细胞膜上的 ATP 敏感性钾通道(KATP),该通道是由调节亚基磺脲类受体(SUR)和内向整流钾通道(Kir)组成,通过促使该通道关闭促进胰岛素释放是 SU 的主要作用机制 8

胰岛β细胞、心肌细胞和血管平滑肌细胞膜都分布有 KATP,分别由 SUR1/Kir6.2、SUR2A /Kir6.2 和 SUR2B/Kir6.2 组成 8。正常情况下,心肌细胞和血管平滑肌细胞 KATP 通道关闭。在缺血缺氧时,细胞内的 ATP 水平下降,引起心肌细胞 KATP 通道的开放,缩短动作电位的时间,减少 Ca2+内流,并减轻心脏负荷,属于心肌缺血的预适应机制;同时,血管平滑肌细胞 KATP 通道的开放,有助于肌肉松弛和血管舒张 9

当 SU 与心肌或血管平滑肌上的受体结合时,KATP 通道关闭,进而影响上述心血管的保护机制。心肌细胞 KATP 由细胞膜 KATP 和线粒体 KATP 组成,格列美脲选择性地作用于心肌细胞 KATP 通道,不阻断线粒体 KATP 通道的开放,不影响心肌缺血的预适应机制 10。在离体动物实验中,格列美脲不阻断二氮嗪对心肌缺血的保护作用,说明格列美脲不影响心肌缺血的预适应机制 11

安全「走心」第二招:曲线救国

糖尿病患者常合并心血管疾病(CVD)危险因素,除年龄、性别、家族史外,还有血脂异常、胰岛素抵抗和肥胖等 12。格列美脲通过「曲线救国」——改善危险因素来防范 CVD 的发生,安全「走心」。

格列美脲激活位于细胞膜上 DIG 区中的 GPI-PLC 蛋白,改变 DIG 区结构,使非受体酪氨酸激酶(non-RTK)移出 DIG 区,重新分布、激活,作用于胰岛素受体底物(IRS),使 IRS 磷酸化,产生「拟胰岛素样作用」,增加 GLUT4 数量及糖原合成等,增加胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗 13,14,15,16,17。研究表明,格列美脲起始治疗全面降低 2 型糖尿病患者的空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PPG)和 HbA1c,对体重影响相对较小,还能改善血脂谱 5,18,19

低血糖增加心血管不良事件发生的风险。格列美脲与分子量更小的 SUR 65kDa 亚单位结合,结合速度、解离速度比传统磺脲类更快,所以起效更快,低血糖风险更小 20

循证有据,「安心」降糖

基于随机对照试验(RCT)的系统评价认为 SU 并不增加 CVD 发生风险。一项纳入 40 项 RCT 的荟萃分析发现 21,与安慰剂或其他降糖药物相比,SU 并不会增加 2 型糖尿病患者的心血管死亡率(OR 0.92,95%CI 0.68-1.26)。有研究对 115 项 RCT 进行评价 22,结果与安慰剂或其他降糖药物相比,SU 治疗组 CVD 的发生率和死亡率与其他对照组并无差异(OR 1.08,95%CI 0.86-1.36)。

一项纳入 18 项 RCT 研究的荟萃分析显示 23,与格列本脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲等老药相比,新一代 SU 格列美脲、格列齐特治疗的 2 型糖尿病患者全因死亡及心血管死亡风险较低。与使用格列本脲者相比,中老年 2 型糖尿病受试者使用格列美脲后 CVD 发生风险早期预测指标之一的颈动脉内-中膜厚度逐年下降 24(P=0.047)。回顾性队列研究评估了首次使用格列美脲或 DPP-4 抑制剂的 2 型糖尿病患者 CVD 入院风险,结果格列美脲和 DPP-4 抑制剂组因 CVD 入院发生率分别为 27.45/每 1000 人年和 27.58/每 1000 人年 25。有队列研究比较了单药治疗时不同 SU 在急性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡等方面的差异。即使格列美脲对β细胞、心肌细胞和血管平滑肌细胞磺脲类受体都有亲和力,但相比选择性 SU,格列美脲并未增加心血管不良事件的发生风险 26

由此可见,格列美脲能做到「安心」降糖。

总结  

 

目前多数研究认为格列美脲等 SU 不增加 CVD 风险,美国 FDA 也并未对其心血管安全性有特别的说明或警示。总的来说,格列美脲全面降糖,疗效肯定,「走心」也安全。

 

 

参考文献

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