SU前沿速递

低血糖莫「一刀切」: 早期严格控糖带来显著远期获益,但如何跨越低血糖的鸿沟?

本文作者
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许樟荣 教授
解放军 306 医院全军糖尿病诊治中心主任医师,教授、博士研究生导师。
 
兼任国家卫生计生委慢性疾病预防与控制专家委员会委员、国家心血管病专家委员会委员、国家卫生部国家公共卫生服务项目专家组成员、中华医学会糖尿病学分会糖尿病足与周围血管病学组顾问、国际糖尿病足工作组顾问、亚洲糖尿病学会监事;《中华内分泌代谢杂志》、《中华糖尿病杂志》等 11 种期刊编委和《糖尿病之友》杂志主编、《中华老年多器官疾病杂志》副主编、《中华全科医学》副主编。
 
曾任中华医学会糖尿病学分会委员兼副秘书长、内分泌学会委员兼糖尿病学组副组长、《Diabetes,Obesity and Metabolism》编委。获国家科技进步一等奖和三等奖各 1 项,北京市科学技术一等奖 1 项、军队医疗成果二等奖 3 项、军队科技进步二等奖 1 项,军队科技进步或医疗成果三等奖 12 项。在国内外杂志发表论文 370 余篇,主编(译)、参编糖尿病内分泌专业参考书 29 部。享受国务院颁发的政府特殊津贴。

小编导读  

低血糖是在糖尿病治疗过程中,医患都会遇到的问题。尤其是反复发生低血糖及交感神经受损后,机体对低血糖防御反应失效,易发生无感觉的和严重的低血糖 1。同时,低血糖也可能诱发或加重患者自主神经功能障碍,形成恶性循环 2

低血糖虽然危害大,但不必谈之色变。正确认识低血糖,寻找导致低血糖的多种因素,包括药物因素、饮食运动因素、控制血糖目标过于严格等,从而积极采取有效措施,低血糖可以避免。在选用磺脲类降糖药物(SU)时,可以注意选择具有独特作用机制的格列美脲,减少低血糖事件的发生。

在糖尿病的治疗过程中,难免会出现低血糖事件。接受药物治疗的糖尿病患者,只要血糖水平 ≤ 3.9 mmol/L 就属低血糖范畴 2。低血糖可导致不适甚至生命危险,是血糖达标的主要障碍。因此低血糖风险最小化是糖尿病治疗中需要注意的重要问题 3

低血糖看似平常,其实并不简单。面对糖尿病患者的低血糖,临床医生应该有怎样的认识? 如何通过制定有效措施来防控呢?作为新一代长效 SU,格列美脲在防控低血糖方面有无独特优势?这些都是本文即将回答的问题。

严格控糖,必须跨越低血糖的鸿沟

UKPDS 研究表明,早期严格控糖可减少糖尿病微血管和大血管并发症发生风险 4。2 型糖尿病病程短、预期寿命长、无并发症及心血管疾病的患者,需要更严格的控糖目标(HbA1c<6.5%,甚或尽可能接近正常)2。但要注意,严格血糖控制后,患者易于发生低血糖 1。同时,糖尿病患者常伴有自主神经功能障碍,影响机体对低血糖的反馈调节能力,增加了发生严重低血糖的风险。此外,低血糖也可能诱发或加重患者自主神经功能障碍,形成恶性循环 2

一项系统性回顾研究,对 46 项人群研究进行 Meta 分析,共纳入 532,542 例 2 型糖尿病(T2DM)患者,对比不同治疗方案患者的低血糖发生率。结果发现,在真实世界研究中,轻度/中度低血糖患病率为 45%,严重低血糖患病率为 6%5。另一项纳入 15,549 例糖尿病患者的调查研究,96% 为 T2DM,4% 为 1 型糖尿病(T1DM)。结果显示,54% 的受访者全部或大部分时间都在担心发生低血糖 6。低血糖对重要器官、治疗依从性、生活质量等危害极大,且显著增加医疗花费 7,是在控糖之路上医患都必须面对的鸿沟。

理性认识,不必逢「低」色变

低血糖发生时,正常人对其具备保护性反向调节机制,或者理解为机体抵御低血糖的一系列反应,比如血糖达到 4.6 mmo/L 时,内源性胰岛素分泌被抑制;血糖达 3.8 mmol/L,胰高血糖素、肾上腺素等反调节激素分泌增加;在血糖达 2.8-3.2 mmol/L 时,则出现自主神经系统症状和神经低血糖症状。糖尿病患者对低血糖的防御机制受损(包括内源性胰岛素分泌减少、胰高血糖素分泌增加),故其保护性低血糖反应常出现于低血糖发生之后,如在血糖达 2.5 mmol/L 时,肾上腺素作为反调节激素分泌才开始增加,同时出现低血糖症状 8,9。此外,低血糖尤其青睐老年患者、肾功能减退者或伴严重微血管和大血管并发症者,诱发因素也众多,包括降糖药物使用不当、未按时进食或进食过少、运动量增加等 3。一般来说,T1DM患者要较 T2DM 患者经历更多的总低血糖事件或严重低血糖事件 10

低血糖有轻重之分,需要分级定义 (表 1),不能「一刀切」对待 11。其中大部分为症状性低血糖,自行及时处理后并不会对患者造成明显伤害。严重低血糖(三级水平)虽然发生率低,但持续性的严重低血糖会引起意识丧失,造成永久性的神经损伤,甚至死亡 12。另外,ADA-EASD-国际低血糖研究组认为临床研究应当报告血糖水平 < 3.0 mmol/L 的读值 13最近的观点是糖尿病患者的血糖 ≤ 3.9 mmol/L,这是一个低血糖的警戒值,< 3.0 mmol/L 是有临床意义的低血糖。

表 1 低血糖分级定义

掌握三点,与低血糖轻松过招

总的来说,掌握好以下三点,低血糖是可以防控的。

首先,血糖控制目标非越严越好,还需个体化,具体目标可以参考 2018 年 ADA 的建议 12(表 2)。

表 2  2018 年 ADA 指南 HbA1c 控制目标

其次,尽量避免降糖药物导致的低血糖。比如对于 SU,可合理选择适用人群,谨慎用于营养不良、酗酒、肾脏和心脏功能受损、胃肠病患者;同时低剂量起始,每隔 2-4 周调整剂量直至血糖达标,同时配合自我监测血糖 14

再者,针对诱因,加强患者的防范意识及应对措施教育避免低血糖发生,如定时定量进餐、运动前增加额外的碳水化合物摄入等 2

格列美脲作用之「二重奏」:促泌增敏 低血糖风险低

药物因素是糖尿病患者发生低血糖的传统危险因素之一,那么 SU 的低血糖风险如何呢?

一项系统性回顾中对 46 项人群研究进行了 Meta 分析,共纳入了 532,542 名 T2DM 患者,对比不同治疗方案患者的低血糖发生率。结果显示,包含 SU 的口服药治疗方案与不包含 SU 的口服药治疗方案的严重低血糖发生比率没有差别,均为 5%,发生率仅为 0.01 次/人/年。该研究提示,在真实世界研究中 SU 并不增加严重低血糖的发生率 6。而且,不同 SU 低血糖发生率存在差异,新一代 SU 格列美脲低血糖风险相对较低 15

其原因何在?因为格列美脲具有独特的「二重奏」机制来防控低血糖:①体外试验表明,在相同剂量下,格列美脲促泌作用随着葡萄糖浓度的升高而增加。在低葡萄糖浓度下,增加格列美脲的剂量,促泌作用却没有显著的增加。因此可见,格列美脲呈血糖依赖性促进胰岛素分泌,低血糖发生风险低 16。②SU 导致低血糖和体重增加的根本原因是增加了胰岛素分泌,而格列美脲能改善胰岛素抵抗、节省内源性胰岛素分泌,从而降低低血糖风险和对体重的影响 17

此外,两项随机对照研究表明,格列美脲治疗 T2DM 的疗效优于格列齐特和格列吡嗪,且低血糖风险显著低于二者 18,19。也有研究表明,联合胰岛素治疗首次诊断 T2DM 患者时,格列美脲低血糖发生率显著低于罗格列酮 20。一项多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究,纳入了 391 例新诊断或既往用药不规则的 T2DM 患者,给予格列美脲 1 mg/d 治疗,根据血糖优化剂量至 4 mg/天,结果显示患者达标率显著提高且未增加低血糖发生率。一般来说,格列美脲 4 mg 左右时就能达到最大治疗效果,低血糖发生率无明显升高 21

总结    

早期严格控糖可以为 T2DM 患者带来持久的远期获益,越早严格血糖控制,远期获益越显著。然而,低血糖是糖尿病患者血糖控制的障碍,对全身重要器官、生活质量、患者依从性等造成严重的负面影响。但低血糖有轻重之分,不必逢「低」色变。防控措施包括制定个体化的血糖控制目标、开展有效的低血糖防范教育、选择低血糖风险小的药物等。新一代 SU 格列美脲具有促泌增敏的独特「二重奏」作用机制,呈血糖依赖性促分泌,低血糖发生风险低,是理想的单药治疗或联合治疗的药物选择。

 

 

参考文献

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